胺碘酮誘發甲狀腺損傷的機制及治療研究進展

田樹旭，耿琛琛，陳思嬌，毛廷輝(綜述)，宋今丹(審校)

(1.中國醫科大學附屬第一醫院干部醫療工作部老年醫學研究室學生處七年制，沈陽110001;2.中國醫科大學附屬第一醫院干部醫療工作部老年醫學研究室，沈陽110001;3.中國醫科大學醫學分子生物學研究所衛生部教育部醫學細胞生物學重點實驗室，沈陽110001)

胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥，自1962發現以來，被廣泛用于各種心律失常的治療中。其主要電生理效應是延長各部心肌組織的動作電位時程及有效不應期，減慢傳導，有利于消除折返激動。并且具有輕度非競爭性的α和β腎上腺素受體阻滯及輕度α和β類抗心律失常藥性質。可以減低竇房結自律性，而對靜息膜電位及動作電位高度無影響，對房室旁路前向傳導的抑制大于逆向，短時間靜脈滴注對復極過度延長作用不明顯。但是，該藥物某些時候會產生嚴重的肝、腎、甲狀腺等器官損傷，加重患者病情，影響治療預后。

1 胺碘酮藥理學特性

胺碘酮包括親脂性基團和親水性基團，其結構類似甲狀腺激素。在體內通過脫氨基生物轉化作用，主要生成去乙胺碘酮，其包含母藥的所有性質。現普遍使用的鹽酸胺碘酮含碘量為37.25%(按質量計)。藥理學研究發現，胺碘酮在人體體內擁有很長的清除半衰期(胺碘酮 10～40 d，去乙胺碘酮27～57 d)，較大的分布容積(38～106 L/kg)和分布范圍，尤其易在脂肪組織、肺臟及甲狀腺等組織中濃聚［1］。因為生物轉化緩慢以及較大的分布容積導致藥物的半衰期相對長。在細胞內，胺碘酮易積聚于溶酶體，和溶酶體中磷脂結合，結合物被磷脂酶吞噬消化后，形成溶酶體內多層包涵體，該多層包涵體可能與胺碘酮的不良反應相關［2］。胺碘酮代謝過程諸多因素，包括碘積聚、自由基形成和免疫損傷等都可造成甲狀腺功能和結構的破壞。

2 胺碘酮影響甲狀腺功能試驗

胺碘酮在體內進行生物轉化后，將大量的碘釋放到血循環中。血漿中無機碘含量將上升40倍，然而腎臟碘清除量卻沒有改變，24 h尿碘分泌量增加到14 000～16 000 μg(比WHO建議的成人24 h攝碘量150 μg高100倍)。甲狀腺為適應碘過量，迅速抑制碘有機化過程，該變化稱為Wolff-Chaikoff效應，從而使四碘甲腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)與三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)水平下降，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平上升［3］。一般情況下，甲狀腺可以逃逸Wolff-Chaikoff效應:通過抑制碘轉運過程，甲狀腺的絕對攝入量降低，使甲狀腺內的碘濃度降低到誘發Wolff-Chaikoff效應的濃度以下。在上升3個月后，TSH水平逐漸恢復正常。而在長期用胺碘酮維持治療的患者中，血漿TSH水平有降低的趨勢，這與胺碘酮的蓄積有關。此外，胺碘酮治療抑制1型脫碘酶，導致血清T3和FT4下降10%～25%，血漿rT3上升170%。胺碘酮也抑制T4進入肝臟的過程，引起T4代謝清除率下降。在后期階段，T4產生速率可以上升。這種T4代謝動力學改變最終導致血漿 T4和 FT4上升40%［4］。血漿中T4、T3和rT3水平的改變在胺碘酮治療早期被發現，一直延續到維持性治療過程。以血漿碘化甲狀腺氨酸水平波動為參照，在正常對照者中沒有以上變化。結束胺碘酮治療后，經過2個月或者更長時間后，患者T4和T3水平才降至正常［5］。大多數試驗沒有提及胺碘酮治療過程中有無抗甲狀腺抗體出現。

3 胺碘酮誘發的甲狀腺功能減低

胺碘酮誘發的甲狀腺功能減低(amiodarone-induced hypothyroidism，AIH)臨床癥狀與原發性甲狀腺功能減退類似，包括疲乏、精神不振、怕冷等，AIH可以加重某些心律不齊的發生，如尖端扭轉性室速。AIH還可以誘發急性腎衰竭，但其在甲狀腺功能減退控制后可以恢復正常［6］。流行病學數據顯示含碘豐富地區、女性以及先前甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)抗體陽性者使用胺碘酮后，AIH發病明顯。雖然男性更經常用胺碘酮治療，但是AIH更易發生在女性患者及年老患者中。TPO抗體陽性女性患AIH的相對危險度達7.3～7.9，如果兩項危險因素俱在，相對危險度可增加到13.5，并且自身免疫性甲狀腺炎更偏于較AIH早發生［7］。患有橋本病(Hashimoto disease)的對照組表現對碘非常敏感，很少能通過調低鈉/碘轉運體來逃逸Wolff-Chaikoff效應影響，持續抑制碘的有機化過程導致甲狀腺功能減低［8］。臨床試驗數據表明:①AIH在胺碘酮治療過程更易先出現，一般為6～18個月。②胺碘酮血清濃度以及每天用量或累積胺碘酮量在甲狀腺功能正常患者和發展成為AIH患者之間無區別。③當胺碘酮治療持續時，AIH沒有減輕。④在用胺碘酮治療時，相對于甲狀腺功能正常患者和甲狀腺功能亢進患者，碘有機化過程在AIH患者中明顯缺陷。盡管經胺碘酮治療的甲狀腺功能正常患者和甲狀腺功能亢進患者的放射性碘攝入量較低，但在AIH患者中維持較高水平［7，8］。這項發現的解釋如下:通過碘超載來抑制甲狀腺碘轉運的過程需要攝入碘的有機化，該抑制過程由一種特殊的碘化脂質介導，其濃度隨著腺體內的碘濃度分布而變化。在碘有機化嚴重缺失的AIH患者中，腺體中碘化脂質濃度也較低，因此甲狀腺碘攝入的負性反饋機制將被減弱，從而導致放射性碘的持續性攝入。體外實驗也表明，胺碘酮也可能通過直接的細胞毒性來抑制碘非依賴性的轉運和TSH-cAMP通路，從而導致甲狀腺激素合成功能受損［9］。

4 胺碘酮誘發的甲狀腺功能亢進

胺碘酮誘導的甲狀腺功能毒性可表現為使用胺碘酮后，原心臟功能受損加重，室性心率不齊發生頻率增加及癥狀加重，或植入除顫器后再發生心律不齊。在使用華法林預防血栓的房顫患者中，胺碘酮誘發的甲狀腺功能亢進(amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT)可以增強華法林抗凝作用，增加出血危險［10］。流行病學資料顯示，胺碘酮致甲狀腺毒性經常發生于碘缺乏區域和男性患者中(男∶女 =3.2∶1.0)。碘缺乏地區早期有研究證實甲狀腺毒性發生在彌漫性甲狀腺腫患者中為29%，結節性甲狀腺腫患者達38%，表觀正常的甲狀腺患者為33%。胺碘酮致甲狀腺功能亢進(毒性)依據先前是否有過甲狀腺疾病分為:1型(患過)和2型(未患過)。研究發現抗體和這兩型發生都無關系:TSH受體重新生成誘導的抗體沒有被發現，并且在胺碘酮治療的彌漫性或毒性甲狀腺腫患者中甲狀腺抗體發生率和自發性甲狀腺功能亢進患者中相似［11］。1型AIT發病機制和碘誘發的甲狀腺毒性機制相似，碘超載暴露發生在潛在性毒性彌漫性甲狀腺腫或結節狀甲狀腺腫患者中。它解釋了AIT更易發生于碘缺乏地區和男性患者中的原因:在適應了高碘攝入環境后，甲狀腺擁有更高的敏感性來獲得碘誘導的關閉激素生物合成的信號，從而導致甲狀腺產生對碘致甲狀腺功能亢進的抵抗［12］。2型AIT的發病機制和亞急性甲狀腺炎相似，甲狀腺毒癥發生是由于甲狀腺激素通過破損的甲狀腺濾泡上皮大量入血造成，胺碘酮和去乙胺碘酮都對培養的人類甲狀腺細胞有直接的毒性(和含碘無關)［13］。在試驗動物模型中，甲狀腺細胞及亞細胞水平上，雖然胺碘酮治療的甲狀腺功能正常的患者顯示甲狀腺濾泡很少或沒有發生破壞，但是發現在亞急性甲狀腺炎和AIT患者中甲狀腺濾泡發生嚴重破壞和損傷。超微結構改變包括有次級溶酶體數量增加，脂褐質沉積明顯，內質網擴張，以及線粒體增多，相似的改變也在胺碘酮治療的其他組織中被發現［14］。臨床研究中發現甲狀腺毒性增加和暴露于胺碘酮的時間呈正比關系，并且與胺碘酮的累積濃度相關。炎性介質白細胞介素6作為甲狀腺炎性反應的標志，在2型AIT患者中水平明顯上升，可以通過檢驗白細胞介素6水平來鑒別1型和2型AIT［15］。2型AIT與亞急性甲狀腺炎發病的其他相似性，證實了2型AIT是一種藥物介導的破壞性甲狀腺炎，擁有突然發病性，有時表現為小的痛性結節，放射性碘攝入低，發病過程經常為自限性，隨后的亞臨床甲狀腺功能低下時期發病率高等特征［16］。

5 胺碘酮誘發的甲狀腺損傷的預防與治療

5.1 甲狀腺功能監測 鑒于AIT和AIH的高發病率，以及其可加重心血管事件的發生率，所以對胺碘酮治療的患者，要進行一定的甲狀腺功能監測。最具權威的北美起搏和電生理學會指南建議每6個月復查TSH和 T4一次，但是有其他協會建議加測TPO-Ab，并且復查時間間隔更頻繁。

5.2 AIH的治療 胺碘酮導致的AIH和甲狀腺功能正常之間相互間隔發生，在胺碘酮治療后2～4個月，功能正常者接近60%，但是AIH一般發生在治療后5～8個月(發生率近40%)。TPO抗體在25%的甲狀腺功能正常者中出現，而在88%AIH患者中出現。對于AIH患者可以行甲狀腺激素替代治療，常用藥物為左旋甲狀腺激素，具體用量要根據病情輕重及患者心血管狀況，左旋甲狀腺治療對胺碘酮的抗心律失常作用無影響［17］。

5.3 AIT的治療 ①停藥觀察:1型AIT患者一般停藥6～9個月后依然表現為AIH，而2型患者停藥3～5個月后轉為正常。在一些2型AIT患者中，病程經常呈自限性，只要癥狀較輕并且心血管狀態較好，停藥后可不予以治療［11］。②抗AIH藥物(如卡比馬唑、甲巰咪唑及溴吡馬嗪等):但很多研究報道其在AIT治療中效用較低。③潑尼松:對于1型AIT治療現無有效數據，但可以促進2型 AIT的恢復。④KClO4:KClO4可以較快抑制甲狀腺的碘攝入，其可以減少甲狀腺內碘含量，增加甲狀腺對硫脲類藥物的敏感性。每天1000 mg，口服15～45 d，每天劑量不宜超過1000 mg，服藥時間不宜超過4～6個月［11］。⑤鋰劑:丙基硫氧嘧啶加用鋰劑可以在停胺碘酮后更快起效，但是目前研究僅局限在部分2型AIT患者中［18］。⑥碘番酸:一項隨機對照臨床研究表明，碘番酸對AIT治療不佳［19］。⑦嚴重AIH患者以及內科治療不佳患者，可進行甲狀腺切除術。在英國Mayo臨床中心，1985～2002年觀察的34例AIT患者(其中32例2型患者，平均年齡60歲)進行甲狀腺全切除術，其中有3例死亡，10例因并發癥需住院治療［20］。而在澳大利亞Brisbane，14例AIT患者(其中13例為2型患者，平均年齡為50歲)在1998～2005年間進行了甲狀腺手術，目前(至2006年)無一例死亡，僅2例出現并發癥［21］。⑧放射性碘治療:因為AIT患者的低放射碘攝入量，131I治療曾被認為不可能。但近期研究發現，放射性碘治療有其可行性。Albino等［22］發現2例1型 AIT患者在進行30 mCi131I治療3個月后，甲狀腺功能功能都明顯降低。

6 小結

雖然，目前對胺碘酮誘發的甲狀腺損傷機制的研究有了很大的進展，相應的治療措施也相繼出現，但是對胺碘酮誘發的甲狀腺損傷診斷沒有統一標準，治療也缺乏一定的系統性。胺碘酮因其甲狀腺不良反應，使用時有一定的局限性。其換代產品決奈達隆，去除了碘元素對甲狀腺的不良影響，對甲狀腺的損傷大幅度降低，但其藥效以及帶來的肝毒性有待進一步評價。

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