藥物創新的突破口:以核酸及其蛋白復合物為靶點的藥物

黃震教授全球首創的硒核酸技術一舉解決了核酸生物大分子X射線晶體衍射領域中相位角測定這一重大技術瓶頸難題，硒核酸還能在很大程度上幫助核酸及蛋白復合物結晶，提高晶體結構精度，并且能夠非常好地保持大分子結構同形性，有望在這一領域以及新藥研發領域帶來革命性影響。

2011年6月12日，兩位年過70的2009年諾貝爾化學獎獲得主阿達·尤納斯(Ada Yonath)教授和托馬斯·施泰茨(Thomas Steitz)教授來到北京。他們不是觀光旅游，更不是休閑度假。兩位德高望重的老人漂洋過海，分別從以色列和美國不辭辛勞來到北京，是為了參加一次重要的會議。次日 ，“第106次生命科學前沿研討會暨首屆核酸蛋白藥物研發國際研討會”在北京隆重舉行，數百名國內外核酸和蛋白領域研究的頂級專家、來賓及學生們在北京會議中心齊聚一堂，共同研討以核酸蛋白為靶點的藥物的前沿趨勢。對中國化學生物學術界以及醫藥產業來說，這無疑是一次國際間學術交流和技術合作的千載難逢的好機會。對北京生命科學和新藥創新以及建設“全球創新中心”都具有重要意義。

正如北京市副市長茍仲文在講話中所說的，這次會議的召開，為集聚全球創新資源，在國際前沿領域開展產學研合作提供了機會，對實施北京生物醫藥產業跨越發展工程提供了有力支撐。本次會議由北京大學張禮和院士及美國哥倫比亞大學的韋恩·漢德森(Wayne Hendrickson) 美國國家科學院院士，黃震教授為大會聯絡人及秘書長(General Organizer)。主辦方為北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室和南開大學元素有機化學國家重點實驗室，協辦方包括清華大學生命科學院、中美化學及化學生物學教授協會 (CAPA)等。承辦單位就是北京康鈺垚生物科技有限公司（下稱：康鈺垚公司），這是位于中關村科技園區海淀園的一家新公司，2010年5月正式成立。

在醫藥領域，康鈺垚公司顯然是個新手，但新手上路銳不可當，在核酸領域康鈺垚公司可謂一枝獨秀，全球首創的硒核酸技術讓它后來居上，吸引了中海投等VC的青睞。

硒核酸技術將掀起

新藥研發革命

全球首創的硒核酸技術由黃震教授始創于1998年，經過12年的實驗室系統研究，已逐漸成熟并具備市場化的條件。該技術一舉解決了核酸生物大分子X射線晶體衍射領域中相位角測定這一重大技術瓶頸難題，很大程度上幫助核酸及蛋白復合物結晶，提高晶體結構精度，并且能夠非常好地保持大分子結構同形性，有望在這一領域以及新藥研發領域帶來革命性影響。

2001年，黃震教授首次發表定位硒核酐酸合成，并首先提出用硒核酸測定結構的方法。盡管這首篇論文發表在一影響較小的科研雜志(Nucleosides， Nucleotides， Nucleic Acids， 2001， vol. 20， issue 9， 1723-1734)，但還是有人對它產生了興趣。 2002年，黃震教授與馬丁·額格禮(Marting Egli)教授一起合作，驗證了可用硒核酸來測定核酸結構。這一結果發表在化學領域的一流雜志(Journal of American Chemical Society， 2002， vol. 124， No. 1， 24-25)。后來，世界各地多個研究室證實了可用硒核酸測定核酸結構這一結論，并開始采納黃震教授的硒核酸技術。例如，2005年，由美國、德國和澳大利亞三個國家的科學家組成的聯合團隊利用硒核酸技術作為關鍵技術成功解出了世界上第一個能夠催化碳碳鍵形成反應的Diels-Alder核酶三維結構。這一結果發表在該領域的一流雜志Nature Structure and Molecular Biology上 （2005，Vol12，Issue3，Page 218-224），對于科學家進一步研究核糖核酸（RNA）在生命起源和進化過程中的重要作用以及新藥設計都具有深遠的意義。1年后，以美國科學家馬丁·額格禮為首的科學團隊同樣利用硒核酸技術解決了第一個同源脫氧核糖核酸(HOMO-DNA)的結構，這一結果發表在美國化學會志上 (Journal of American Chemical Society， 2006， 128， 10847-10856)。在沒有使用硒核酸技術之前，科學家已經花了10年左右的時間研究這一結構，但都因技術困難而無一成功。

黃震教授告訴記者，核酸與蛋白核酸復合物的研究和三維結構的測定已成為疾病分子機理研究和藥物創新研究極其重要的新領域。對這些大分子結構和它們的配體的研究，X射線晶體學是最直接和最有力的測定方法之一。然而，由于常規的重原子取代衍生物相位測定方法（相位測定是X射線晶體學研究領域長期存在的兩個難題之一）其自身的缺陷，在很大程度上阻礙了新的結構的測定。另外一個長期存在的難題是結晶方法。到目前為止，在核酸結晶方面還沒有一個合理的解決方案。因此，建立一個新的方法和工作平臺對促進核酸和蛋白核酸復合物的X射線晶體學發展，特別是大規模制備結晶等工作均具有巨大的價值。

黃震教授成功地發明了一種新的衍生物（其原理是通過硒原子取代核酸分子中的氧原子），并且已通過多次實驗確認，同時已經獲得發明專利。“我們的研究是基于我們的假設：由于氧、硒均處在元素周期表中的同一族（VIA），因此，硒可穩定地取代核酸中的氧原子，而不產生明顯的結構變化。硒核酸衍生物將為核酸、蛋白核酸復合物以及類似藥物的小分子核酸復合物的晶體結構測定提供相位信息。”黃震教授告訴記者，“到目前為止，我們已經成功地通過大量的實驗證明，硒核酸衍生物可用于解決相位測定難題。同時我們發現，硒衍生物也可以在很大程度上促進DNA的結晶。這些獨特的功能對于實現核酸和蛋白核酸復合物（如非編碼RNA）的高通量結構測定，滿足制藥和生物技術行業對新的潛在藥物靶點(核酸和蛋白核酸復合物)的結構生物學研究的需求，具有非常高的研究和商業應用價值。”

黃震傳奇經歷顯身手

目前涉及硒核酸平臺技術的研究論文已經超過50篇，而作為康鈺垚公司首席技術長官，黃震教授實驗室發表的論文就超過30篇，占60%以上，并已獲得兩項核心技術專利。另有多項發明正在申請專利。他的論文引用也在逐年快速增加。

“硒核酸蛋白平臺技術”的發明人黃震教授，是美國佐治亞州立大學終身正教授、博士生導師，擁有超過26年的核酸和蛋白質化學和結構分析的研究經驗，有10多項專利以及發明，并享受美國聯邦政府和州政府的各種研究資助，曾師從2009年諾貝爾醫學獎得主杰克·邵斯達克(Jack Szostak)教授。

黃震生于四川江油，長于攀枝花，

1980年考上四川大學分析化學本科，1984年考上北京大學研究生，跟隨導師文重教授做蛋白化學和酶促化學。文重教授堪稱中國化學生物學先驅者之一。早在60年代，他就開始做酶促化學。跟隨文重教授，黃震學到的最過硬的本領就是通過酶促的辦法做蛋白合成。還是學生的他就做出了中國首例通過酶促辦法產生的甜二肽。如今甜二肽在餐飲行業應用相當普遍。“那是80年代中期，當時我們沒有能力把自己的新技術商品化、市場化。”回想當年的情形，黃震頗感遺憾。

1987年北京大學碩士畢業后，黃震就去了瑞士理工（全稱叫瑞士蘇黎世聯邦理工大學）。這是以前愛因斯坦就讀過的地方，是全世界排前十名的大學。在瑞士理工攻讀博士階段，黃震師從史蒂夫·伯萊(Steven Benner)教授。史蒂夫·伯萊教授是化學生物學包括核酸化學領域的世界級頂尖大師，在《Nature》和《Science》雜志上發表了二三十篇論文，在生物化學領域享有崇高權威。畢業于哈佛大學的他，沒有做博士后就直接在哈佛大學當了教授。1986年，史蒂夫·伯萊教授被瑞士理工聘用。史蒂夫·伯萊教授很有企業家頭腦，除了搞學術，還參與并組建了五六家企業，曾給諾華制藥的前身企業做科學顧問。值得一提的是，史蒂夫·伯萊教授的導師羅伯特·武德瓦爾德(Robert B. Woodward)教授是哈佛大學的著名教授，也是諾貝爾獎獲得者，被譽為 20世紀全球排名第一的有機合成大師。維生素B12就是他首先在實驗室合成的。

1988年，黃震加入史蒂夫·伯萊教授的實驗室。跟隨史蒂夫·伯萊教授，黃震學會了用硫來修飾核酸，合成中性的核酸。他所合成的中性核酸還被用在美國航天部空間研究中心，用來進行外太空探索尋找未知生命。

1994年，黃震博士畢業，隨后到了哈佛大學醫學院攻讀博士后，跟隨2009年諾貝爾醫學獎獲得者杰克·邵斯達克(Jack Szostak)教授從事核酸分子生物學研究。1998年夏天，黃震開始在紐約城市大學布魯克林學院當助理教授。

布魯克林學院很小，而且是以教學為主，教學任務繁重。加之經費少，實驗室的研究工作甚難開展，只好白天教書，晚上及周末做實驗研究。黃震教授剛去的時候，學校只給了一間極其簡陋且臟亂不堪的實驗室。而實驗室所需的設備和化學藥品直到1998年12月底才陸陸續續地運到。就在1998年的最后一個夜晚，也就是1999年的元旦前一夜，黃震教授成功地做了一個具有重要科學歷史意義的小實驗，從此踏上了研發“硒核酸平臺技術”的實驗科學生涯。

最開始，黃震教授的想法是既做化學合成，又做分子生物學，但布魯克林學院給實驗室的啟動基金是非常有限的。在這種窘境下，黃震教授只有在網上購買二手設備。黃震教授清楚地記得當時花了550美元競拍了一臺老設備，但郵寄費就花了200美元。更慘的是，給老設備更換燈源又花了800美元！更富戲劇性的是，直到今日在黃震教授已大大擴展的實驗室里 ，那臺網上競拍來的已有30來年歷史的老舊設備還可正常運轉，一直沒壞過！

其實美國的實驗室就相當于一個小企業，教授接管之后，就要千方百計生存下去。除了學校的少得可憐的撥款，最主要的資金來源就是通過發表論文，然后再去申請經費。而事情是因果相依的，只有實驗室地位提高了，技術上去了，研究深入了，寫的論文才有深度會被發表。最困難的時候，他的實驗室連買化學藥品的錢都快沒有了，當時黃震教授已準備用自己的工資去支付化學藥品開支。可喜的是，那個階段實驗室還取得了一些小成績，學校幾千美元的經費被及時申請下來，實驗又可以繼續進行了。其賢妻胡若多對他事業的全力支持與理解，幫助他度過了那段最艱難的時光。

“實驗室之所以能夠發展，跟我們的研究方向和技術是密切相關的。幸運的是，十幾年前我們開始研發硒核酸技術的時候，沒有引起其他人的注意。要知道美國的競爭是非常激烈的，如果那個時候引起了大家的注意，我們實驗室可能早就被擠死掉了。”黃震告訴記者，“當時沒有引起其他人注意，干冷門，其實是個好事，這給了我們一個慢慢地滾動發展的時間。現在我們已經在這個領域綜合實力很強了，而且我們研究工作干得也廣。我們在做別人很難做得到的事，因為我們的研究工作涉及化學合成、生物化學、生物分析化學、分子生物學、結構生物學等多交叉學科。幾乎沒人在這么多跨領域交叉學科上同時開展研究工作。我們當初這樣同時開展研究工作時，當時就有人認為我們已經瘋了，并斷言這是學術自殺。當然現在已沒人再講這種極端的話了，畢竟我們已經從最困難的時候走過來。不過，我們付出了很多的心血和汗水，也吃了很多苦頭。盡管前面還有很多困難，可喜的是，該硒核酸領域已經逐漸建立起來。我們希望有更多人參與到這個重要的新領域中來。”

不過現在擺在黃震教授面前的最大難題是如何把這項新技術產業化。

康鈺垚近水樓臺先得月

康鈺垚公司與硒核酸技術的淵源直接與發明人黃震教授相關。康鈺垚公司在黃震教授的指點下，對硒取代核酸衍生物的技術及產品進行了深度開發。據估計，在用Ｘ射線法對大分子物質進行三級結構測定方面，核酸結構和功能研究具有巨大的市場潛力。到目前為止，硒核酸方法已在多個實驗室中被采用，相關物質的合成和純化方法都比原來的方法要容易得多。

康鈺垚公司的主要市場運作方式是提供特殊試劑給各類研究機構，進行大分子及其復合物和小分子物質的分子三維結構信息測定服務，給客戶提供核酸、核酸蛋白復合物和小分子的結晶制備及結構測定服務。“生物分子３Ｄ結構的測定非常有利于在原子水平上促進新藥的發現，在分子水平上有助于人們對發病機理的認識。并將使人們改進疾病治療方案，改善人們的健康狀態。” 康鈺垚公司執行總裁李克純告訴記者，“據估計，在美國這個學術市場能夠達到７億元，政府研究的市場是5.6億元，工業市場的規模為35億元。據估算，全世界每年的市場規模約為98億元。”

目前，僅核酸晶體生長及結構測定全球就有14億美元的市場，而且以20%以上的速度增長。 再加上核酸新藥開發市場，這整個領域就更具有廣闊的市場前景。康鈺垚公司打算以市場為為導向，為國內外從事相關研究的科研機構、生物醫藥企業提供試劑、“砌塊”、結構測定、外包等服務，以便迅速獲得大量現金流，并取得市場的領導地位。然后，轉向開發藥物靶點和新藥，從而成為全球核酸蛋白藥物的領軍化學生物醫藥企業。

去年6月，硒核酸平臺技術經由北京市科委生物中心組織專家論證，形成結論如下：“該項目在核酸分子結構解析領域處于國際領先地位，對化學生物醫藥領域的創新性研究具有一定的促進作用。團隊結構合理，現在公司處于起步階段，目標市場尚處于培育期，有較好的發展前景。”

美國科學院院士、2009年諾貝爾化學獎得主托馬斯·施泰茨也表示，市場需要開發大量新的藥物來應對人類新出現的疾病，例如癌癥、艾滋病、心血管和神經疾病等。但如果沒有三維結構信息和關鍵核酸、蛋白和核酸蛋白復合物等分子水平的認識，就不可能有效地開發新的藥物。而隨著人們對核酸結構和功能認識的不斷深入，特異性結合或裂解致病基因的核酸藥物也應運而生。其作用效率高，應用范圍廣，是對傳統藥物概念的補充，具有潛在的廣大臨床應用前景。

數據顯示，目前已有60000多個蛋白三維結構測定完成，國際上相應基于蛋白（藥物作用位點或靶點）結構測定而研發的新藥層出不窮，占化學生物類藥物的99%左右。與之相反，由于目前僅有數百個獨立核酸結構被測定（僅占總已知結構數的1%左右），導致以核酸為靶點的藥物研究進展緩慢，是一主要原因。

康鈺垚已確定公司的戰略為發展以核酸蛋白為靶點的藥物創新平臺，并在技術平臺上衍生發展出核酸修飾物和創新藥物。公司通過技術服務和產品銷售來實現中短期的盈利。硒核酸蛋白技術平臺技術路線已經成熟，硒修飾晶體成功生長10種。核酸修飾物合成是康鈺垚在硒核酸平臺上提供的一項主要業務，中國科學院院士已經委托康鈺垚公司合成、晶體篩選和三維結構測定非編碼RNA。

目前，康鈺垚公司已經與Chemgenes達成合作。Chemgenes公司是目前全球最大的核酸單體產品供應商，有超過30年的專業研發和銷售服務經驗。 Chemgenes公司擁有18個專利，其中一個是藥物傳輸的核心專利，通常情況下，核酸藥物進入體內很容易被代謝分解，這一技術解決了核酸藥物的傳輸問題。

《2010年中國生命科學白皮書》給出了一組數據：2010年，風險投資（VC）在中國生命科學領域的投入首次超過10億美元，同比2009年上升了319%。自2000年以來，中國生命科學領域專利數量的年均復合增長率達45%，并在2010年數量達到3200件。

“十一五”末期，我國生物醫藥產業規模已經實現了萬億量級，復合增長率達到了20%左右。2011年是實施“十二五”規劃的開局之年。“十二五”期間，相信從國家到地方政府都會對生物產業的技術創新進行引導，來轉變經濟增長方式。

康鈺垚，趕上了好時候！