遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的診斷與治療

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（HS）是一種遺傳性溶血性貧血，以不同程度貧血、間發(fā)性黃疸、脾腫大、球形紅細(xì)胞增多及紅細(xì)胞滲透脆性增加為特征。

病因和發(fā)病機(jī)制

本病是由于調(diào)控紅細(xì)胞膜蛋白的基因突變造成紅細(xì)胞膜缺陷所致，大多數(shù)為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。

病因?yàn)榧t細(xì)胞膜架結(jié)構(gòu)異常和收縮蛋白缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞膜不穩(wěn)定，使紅細(xì)胞膜表面積減少，同時(shí)水分和鈉離子進(jìn)入胞內(nèi)增多，使紅細(xì)胞由雙凹盤形變成球形，球形紅細(xì)胞脆性增加而柔韌性下降，易脹破而溶血；通過脾內(nèi)微血管時(shí)易被破壞而溶解，發(fā)生血管外溶血。

臨床表現(xiàn)

貧血、黃疸、脾腫大是本病三大特征，而且在慢性溶血性貧血的過程中易出現(xiàn)急性溶血發(fā)作。發(fā)病年齡越小，癥狀越重。新生兒期起病者出現(xiàn)急性溶血性貧血和高膽紅素血癥；嬰兒和兒童患者貧血的程度差異較大，大多為輕至中度貧血。黃疸可見于大部分患者，多為輕度，呈間歇性。幾乎所有患者有脾腫大，且隨年齡增長而逐漸顯著，溶血危象時(shí)腫大明顯。肝臟多為輕度腫大。未行脾切除患者可并發(fā)色素性膽石癥，較常見于年長兒，<10歲發(fā)生率為5%，發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石最小年齡為4歲。長期貧血可因骨髓代償造血而致骨骼改變，但程度一般較地中海貧血輕，偶見踝部潰瘍。

在慢性病程中，常因感染、勞累或情緒緊張等因素誘發(fā)溶血危象，即貧血和黃疸突然加重，伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嘔吐，脾腫大顯著并有疼痛。病程中還可出現(xiàn)再生障礙危象，表現(xiàn)為以紅系造血受抑為主的骨髓造血功能暫時(shí)性抑制，出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，可有不同程度的白細(xì)胞和血小板減少，此危象與微小病毒感染有關(guān)，呈自限性過程，持續(xù)數(shù)天或1～2周緩解。

實(shí)驗(yàn)室檢查

存在紅細(xì)胞破壞增多及紅系造血代償性增加的依據(jù)。

外周血象：貧血多為輕至中度，發(fā)生危象時(shí)可呈重度；網(wǎng)織紅細(xì)胞升高；紅細(xì)胞平均體積（MCV）和平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）多正常，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）可增加；白細(xì)胞及血小板多正常。外周血涂片可見胞體小、染色深、中心淺染區(qū)消失的球形紅細(xì)胞增多，是本病的特征，大多>10%。僅少數(shù)病人球形紅細(xì)胞數(shù)量少或紅細(xì)胞形態(tài)改變不明顯。

紅細(xì)胞滲透脆性實(shí)驗(yàn)：大多數(shù)病例紅細(xì)胞滲透脆性增加，0.50%～0.75%鹽水開始溶血，0.40%完全溶血。24小時(shí)孵育脆性試驗(yàn)則100%病例陽性。

其他：紅細(xì)胞自身溶血試驗(yàn)陽性，加入葡萄糖或ATP可以糾正。骨髓象示紅細(xì)胞系統(tǒng)明顯增生，但有核紅細(xì)胞形態(tài)無異常。酸化甘油試驗(yàn)陽性。采用SDS-PAGE凝膠電泳或放射免疫法測定膜蛋白含量有助于判斷膜蛋白的缺陷。分子生物學(xué)方法可確定基因突變位點(diǎn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)貧血、黃疸、脾大等臨床表現(xiàn)，外周血球形紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞滲透脆性增加即可作出診斷，陽性家族史更有助于確診。感染可引發(fā)急性溶血者需視為可疑患者。此外需注意：①少部分患者可無球形紅細(xì)胞增多，此時(shí)需做紅細(xì)胞滲透脆性實(shí)驗(yàn)，如增高可幫助診斷；如常規(guī)紅細(xì)胞滲透脆性實(shí)驗(yàn)陰性，則應(yīng)作孵育后紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)，通常100%病例陽性。②骨髓細(xì)胞學(xué)檢查對本病無確診意義，但如為增生性貧血骨髓象，有支持診斷意義。③鐵缺乏時(shí)紅細(xì)胞滲透脆性可降低，當(dāng)本病合并缺鐵時(shí)，紅細(xì)胞滲透脆性可能正常。④自身免疫性溶血患者既有溶血的表現(xiàn)，球形紅細(xì)胞亦明顯增多，易與本病混淆。⑤輕型HS溶血發(fā)作時(shí)可誤為黃疸型肝炎，但黃疸型肝炎呈急性起病，病程較短，肝功能異常較嚴(yán)重，肝炎病毒陽性，一般無貧血，應(yīng)注意鑒別。⑥本病新生兒發(fā)病時(shí)，可出現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥，故在分析新生兒高膽紅素血癥的病因時(shí)，應(yīng)考慮本病。

治 療

一般治療：注意防治感染，避免勞累和情緒緊張，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸。

防治高膽紅素血癥：見于新生兒發(fā)病者，及時(shí)予藍(lán)光治療。

輸注紅細(xì)胞：貧血輕者無需輸紅細(xì)胞，重度貧血或發(fā)生溶血危象時(shí)應(yīng)輸紅細(xì)胞。發(fā)生再生障礙危象時(shí)除輸紅細(xì)胞外，必要時(shí)可輸血小板。

脾切除或大部分脾栓塞：脾切除對常染色體顯性遺傳病例有顯著療效，術(shù)后黃疸消失、貧血糾正，不再發(fā)生溶血危象和再生障礙危象，紅細(xì)胞壽命延長，但不能根除先天缺陷。手術(shù)在5歲后進(jìn)行，因過早切脾可降低機(jī)體免疫功能，易發(fā)生嚴(yán)重感染。若反復(fù)再生障礙危象或重度溶血性貧血致生長發(fā)育遲緩，則手術(shù)年齡可提早。切脾時(shí)注意有無副脾，如有應(yīng)同時(shí)切除。為防止術(shù)后感染，應(yīng)在術(shù)前1～2周注射多價(jià)肺炎球菌疫苗，術(shù)后應(yīng)用長效青霉素預(yù)防治療1年。脾切除術(shù)后血小板數(shù)于短期內(nèi)升高，如Plt＞800×10⁹/L，應(yīng)予抗血小板凝集藥物，如潘生丁等。近年開展大部分脾栓塞治療HS，可以減輕免疫功能的下降，近期療效良好，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。