珠蛋白生成障礙性貧血的臨床表現與治療

珠蛋白生成障礙性貧血（HbH）又稱地中海貧血、海洋性貧血，簡稱地貧，是一組遺傳性溶血性貧血。其共同特點是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成，導致血紅蛋白的組成成分改變。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多表現為慢性進行性溶血性貧血。

本病以地中海沿岸國家和東南亞各國多見，我國長江以南各省均有報道，以廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區發病率為高，在北方較為少見。

病因和發病機制

本病是由于珠蛋白基因的缺失或點突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別有其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點突變可造成相應肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變，最終導致異常血紅蛋白合成。異常血紅蛋白的氧親合力高，導致患者組織缺氧，甚至引起胎兒水腫綜合征。此外，異常血紅蛋白尚可形成包涵體附著于紅細胞膜上而使其變僵硬，此類紅細胞或在骨髓內大量被破壞而導致“無效造血”；或在通過微循環時被破壞而發生血管外溶血；或影響紅細胞膜的通透性，從而導致紅細胞的壽命縮短。由于以上種種原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過程中的反復輸血，使鐵在組織中大量貯存，導致含鐵血黃素沉著癥。

臨床表現

通常將地中海貧血分為α、β、γ、δ等4種類型，其中以β和α地中海貧血較為常見。

β地中海貧血：根據病情輕重的不同，分為以下3型。①輕型：患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。經過良好治療，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調查時被發現。②中間型：多于幼童期出現癥狀，其臨床表現介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疸可有可無，骨骼改變較輕。③重型：又稱Cooley貧血。患兒出生時無癥狀，至3～12個月開始發病，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，肝脾大，發育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長而日益明顯。由于骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬，先發生于掌骨，以后為長骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷、兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容。患兒常并發支氣管炎或肺炎。當并發含鐵血黃素沉著癥時，因過多的鐵沉著于心肌和其他臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應癥狀，其中最嚴重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結果，是導致患兒死亡的重要原因之一。本病如不治療，多于5歲前死亡。

α地中海貧血：①靜止型及輕型：患者無癥狀。②中間型：又稱血紅蛋白H病。此型臨床表現差異較大，出現貧血的時間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以后逐漸出現貧血、疲乏無力、肝脾大、輕度黃疸；年齡較大患者可出現類似重型β地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發急性溶血而加重貧血，甚至發生溶血危象。③重型：又稱HbBart’s胎兒水腫綜合征。胎兒常于30～40周時流產、死胎或娩出后半小時內死亡，胎兒呈重度貧血、黃疸、水腫、肝脾腫大、腹水、胸水。胎盤巨大且質脆。

實驗室檢查

地中海貧血篩查-管法（6項）方法已用于臨床，其檢查內容包括：溶血度（脆性），正常值>60%；Hb電泳；抗堿血紅蛋白定量（HbF）；HbA2；高鐵血紅蛋白還原試驗（MHb）；G-6-PD活性。此法簡單實用，對地中海貧血的診斷和鑒別診斷很有價值，可同時排除G-6-PD缺乏。

改良的地中海貧血篩查-管法（5項）：溶血度（脆性），正常值>60%；Hb電泳：HbH；抗堿血紅蛋白定量血紅蛋白A2；紅細胞形態；鋅卟啉/血紅素，以排除缺鐵性貧血。各型地中海貧血特殊實驗室檢查特點如表1所示。

鑒別診斷

根據臨床特點、實驗室檢查和血紅蛋白電泳，結合陽性家族史，一般可作出診斷。有條件時，可作基因診斷。本病須與下列疾病鑒別。

缺鐵性貧血：輕型地中海貧血的臨床表現和紅細胞的形態改變與缺鐵性貧血有相似之處，故易被誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減低，骨髓外鐵粒幼紅細胞減少，紅細胞游離原卟啉升高，鐵劑治療有效等可資鑒別。

遺傳性球形紅細胞增多癥：見前文。

傳染性肝炎或肝硬化：因HbH貧血較輕，還伴有肝脾腫大、黃疸，少數病例還可有肝功能損害，故易被誤診為黃疸型肝炎或肝硬化，但通過病史詢問、家族調查以及紅細胞形態觀察、血紅蛋白電泳檢查即可鑒別。治 療

輕型地貧無需特殊治療，但應給予遺傳咨詢。中間型患兒若無嚴重貧血癥狀，應盡量避免輸血。

一般治療：注意休息和營養，積極預防感染。適當補充葉酸和維生素E。

輸血和去鐵治療：此法在目前仍是重要治療方法之一。

紅細胞輸注：少量輸注法僅適用于中間型α和β地貧，不主張用于重型β地貧。對于重型β地貧應從早期開始給予中、高量輸血，以使患兒生長發育接近正常和防止骨骼病變。其方法是：先反復輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達120～150g/L；然后每隔2～4周輸注濃縮紅細胞10～15ml/kg，使血紅蛋白含量維持>90～10 g/L。但本法容易導致含鐵血黃素沉著癥，故應同時給予鐵螯合劑治療。

鐵螯合劑：常用去鐵胺，可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對鐵的吸收。通常在規則輸注紅細胞1年或10～20U后進行鐵負荷評估，如有鐵超負荷（例如＞1000μg/L），則開始應用鐵螯合劑。去鐵胺25～50mg/（kg·日）（從低劑量開始，隨年齡增長和鐵負荷增加而增加劑量），每晚1次連續皮下注射12小時，或加到等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時；每周5～7天，長期應用。或加入紅細胞懸液中緩慢輸注。去鐵胺不良反應較小，偶見過敏反應，長期使用偶可致白內障和長骨發育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。維生素C與螯合劑聯合應用可加強去鐵胺從尿中排鐵的作用，劑量為200mg/日。

脾切除：脾切除對血紅蛋白H病和中間型β地貧的療效較好，對重型β地貧效果差。脾切除可致免疫功能減弱，應在5歲以后施行，并嚴格掌握適應證。

造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植是目前能根治重型β地貧的方法。如有人類白細胞抗原（HLA）相配的造血干細胞供者，應作為治療重型β地貧的首選方法。

不主張使用腎上腺皮質激素，只在急性溶血性貧血出現嚴重休克或出現嚴重頭痛時使用。

預 防

對于地中海貧血，預防是最有效、最重要的方法。開展人群普查和遺傳咨詢、做好婚前指導以避免地貧基因攜帶者之間聯姻，對預防本病有重要意義。采用基因分析法進行產前診斷，可在妊娠早期對重型β和α地貧胎兒作出診斷并及時中止妊娠，以避免胎兒水腫綜合征的發生和重型β地貧患者出生，是目前預防本病行之有效的方法。