兒童特發性中樞性性早熟藥物的治療進展

[摘要] 特發性中樞性性早熟（ICPP）是丘腦-垂體-性腺軸提前發動導致并無器質性病變的性早熟，臨床常以激素水平檢驗、激發試驗結合影像學檢查和骨齡檢測做出診斷。治療ICPP的最新藥物有促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）、重組生長激素（rhGH）等。本文就ICPP的臨床藥物治療進展做如下綜述。

[關鍵詞]特發性中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；重組生長激素

[中圖分類號]R725.4 [文獻標識碼]A[文章編號] 1673-9701（2011）19-23-02

性早熟是一種兒童發育異常，近年來，由于環境惡化以及飲食習慣的變化，發病率日趨升高，在臨床上非常常見。患兒由于性發育啟動時間提前，心理發育未能同步，往往對家長和患兒都會產生不良的心理影響；同時多數性早熟患兒的最終成年身高與骨齡預測的正常身高有很大差距，因此家長和社會對性早熟的關注度越來越高。

1特發性中樞性性早熟的認識及藥物治療原則

1.1對ICPP的認識

性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現第二性征。按發病機制和臨床表現分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟。中樞性性早熟是由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發育并分泌性激素，從而使內、外生殖器發育和第二性征呈現，具有與正常青春發育類同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發動、成熟的程序性過程，直至生殖系統成熟。其病因比較復雜，有由中樞神經系統器質性病變引起的，也有呈自限性發展的不完全性中樞性性早熟，還有由外周性性早熟轉化而來，但是臨床最多見的還是未能發現器質性病變的，稱為特發性中樞性性早熟（ICPP）。在中樞性性早熟患兒中女孩中，80%以上為ICPP，男孩則反之[1]。

1.2#8195; ICPP的藥物應用原則

ICPP藥物治療目標為改善患兒最終成年身高，控制和減緩第二性征成熟程度和速度，令性早熟所致的相關的社會或心理問題（如早初潮）得到緩解。臨床診斷的檢測指標：促黃體生成激素（LH）＞3.0～5.0IU/L、雌激素和睪酮水平升高；激發試驗以GnRH靜脈注射時及注射后30min，60min三次采血，測定LH水平，激發峰值LH＞（3.3～5.0）IU/L，同時LH/FSH比值＞0.6。子宮卵巢B超已進入青春發育狀態，MRI檢查排除器質性病變同時骨齡檢測顯示明顯超前而骺端尚未開始融合，骨齡大于年齡2歲或以上；女性患兒骨齡≤11.5歲，男性患兒骨齡≤12.5歲；預測成年女性患兒身高<150cm，男性患兒身高<160cm，或根據骨齡判斷的身高SD＜-2SD（據遺傳靶身高判斷）；性發育進程迅速，骨齡增長/年齡增長>1。具備以上指征就提示應當進入藥物治療程序。且以治療最終身高為目的的療程會比較長，往往持續2～3年，甚至5年。患兒需定期隨訪，根據病情調整用藥劑量。但是符合以下指標的PICC患兒應不用或慎用GnRHa 治療[2]：骨齡檢測提示女性患兒> 11.5歲，男性患兒＞12.5歲；靶身高低于同年齡、同性別正常兒童2 個標準差；女孩初潮或男孩遺精后1年以上。另外有一些ICPP患兒的病情進程緩慢，且對最終身高影響不大，也不需要進行藥物治療。

2治療ICPP的藥物

2.1GnRH類似物（GnRHa）

是當前比較前沿且廣泛的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑，推薦劑量為（60～100）μg/kg，每四周注射一次。

2.1.1 曲普瑞林 目前治療中樞性性早熟最理想的藥物，能迅速有效地抑制第二性征的成熟和身體直線生長的速度，停藥后青春期發育的自然過程不受影響。這是一種人工合成物，將D-色氨酸取代天然GnRH分子中第6位的L-甘氨酸形成一種新的GnRHa，其生物學效能是原型GnRH的35倍，且對抗酶水解的能力增強，在血漿中的半衰期延長。曲普瑞林在體內對垂體促性腺激素的合成和釋放產生短暫的興奮作用后，垂體進入失敏感期，促性腺激素的分泌減少，并進而引起性激素的分泌減少，可以達到去勢的低水平，另有研究提示另一作用機制：通過降低外周GnRH受體的敏感性產生直接的性腺抑制作用[3]。曲普瑞林緩釋注射劑一次注射可維持約治療水平30d，停藥后垂體的失敏感性可迅速逆轉，不產生永久性抑制效應。

2.1.2 亮丙瑞林 能與GnRH 受體有較強的親和力，在首次給藥后能立即產生一過性的垂體-性腺系統興奮作用（急性作用），然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成（慢性作用）。隨著性激素水平的下降，患兒的第二性征的發育明顯減慢甚至退縮；骨齡的快速增長被抑制，骨齡和實際年齡的比值下降，從而改善最終身高。

2.2重組人生長激素（rhGH）

是由191個氨基酸殘基或N端有一甲硫氨酸的192個氨基酸殘基組成的蛋白，可促進人體蛋白質合成，增強對鈉、鉀、鈣、磷、硫等重要元素的攝取與利用，并且通過各種途徑作用于骨。rhGH可以正性作用于破骨細胞，促進骨吸收；可以促進生長期的骨骺軟骨形成，加快軟骨生長，還可以通過胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子2間接促進骨細胞的脫氧核糖核酸、膠原和非膠原蛋白質的合成，使得骨皮質形和骨細胞的復制加快[4]，從而使軀體增高。目前臨床多與GnRHa合用治療由于應用GnRHa 出現生長減速的ICPP患兒，還可以應用于青春期即將結束，骨骺趨向閉合，但是身高仍然滯后的患者，推薦劑量（0.12～0.15）IU/kg，每日注射一次。

2.3 激素類藥物

是傳統治療性早熟的藥物，但是應用注意到激素類藥物只是單純抑制促性腺性激素，抑制性腺發育，不能延緩骨骺的閉合，對身高治療沒有任何療效甚至會降低最終身高，目前臨床應用逐漸減少。

2.3.1 甲羥孕酮 為孕激素類藥物，無雌激素活性，可抑制垂體產生性激素，從而抑制卵泡成熟，使得第二性征撤退，月經來潮中斷。

2.3.2達那唑 為雄激素抑制藥物，具有抗促性腺激素作用和輕度雄激素作用[5]，作用于垂體-卵巢軸，抑制促性腺激素的生成，減少卵泡刺激素和LH釋放而且能直接抑制卵巢的甾體激素的生成，作用于子宮內膜細胞的雌激素受體部位，使得第二性征撤退。

3治療ICPP過程中的不良反應

3.1GnRHa

研究證實應用GnRHa會使部分患者生長減速，此種情況的出現很可能是由于ICPP患兒HPGA提前發動、激素暴露以致老化， 其接受藥物治療后的生長速度與開始治療的年齡骨齡、治療結束時的骨齡呈負相關[6]。另文獻報道GnRHa對生長激素存在直接和間接的抑制作用[7]，還出現了不明機制的可逆性骨質損失和體重增長。

3.1.1曲普瑞林對女童卵巢初始刺激可能導致女性患兒出現少量陰道出血，但是在隨后的治療中會消失。如果之后的藥物使用還是會出現這種情況則提示可能有其他病變的存在，需要深入檢查。如同成人，兒童也有出現過敏反應的報道，如瘙癢、蕁麻疹、皮疹、水腫發生。一些患兒出現腹痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮熱、高血壓、情緒紊亂、發熱、視覺異常、注射處疼痛。

3.1.2亮丙瑞林不良反應可能出現間質性肺炎（＜0.1%）；出現過敏樣癥狀（＜0.1%）；谷草轉氨酶（GOT）、谷丙轉氨酶（GPT）值升高，肝功能障礙或黃疸（出現機率未知）；骨痛，肩背疼痛，骨質下降；皮炎或頭部生長毛發；心電圖異常或心胸比率增大；貧血或血小板減少；惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉；給藥部位注射部位疼痛，硬結或發紅 膿腫；其他如水腫、胸部壓迫感、寒戰、倦怠感、口唇和肢體麻木、感覺異常、耳聾、耳鳴、發熱、總膽固醇，甘油三酯或尿酸升高、高鉀血癥、血糖水平升高、虛弱等等。

3.2重組人生長激素（rhGH）

應用中發現有的患兒在使用過程中會產生抗生長激素抗體，導致療效下降。還發現應用兒童的白血病發病率較未應用兒童略高；以及感覺異常，甲狀腺機能減退，血液淋巴系統異常代謝營養混亂，高血壓，注射部位紅腫等。

3.3 激素類藥物

其應用在兒童體內會產生一些不良反應，如肥胖、多毛、男性化等。

4藥物合用

GnRHa治療ICPP時部分患兒出現生長減速明顯，這是由于GnRHa可以減慢骨的成熟速率，同時可能影響體內生長激素的分泌，一些患兒應用GnRHa治療一個階段后，身高增長緩慢或接近停滯，已至于無法顯示GnRHa對患兒身高的治療作用，甚至會影響患兒的最終身高時，臨床需要考慮聯用rhGH促進ICPP患兒的生長，通過對骨齡的追趕改善成年身高[8-9]。但是目前對此的研究大多是小樣本研究，臨床應用需要嚴格掌握指征。GnRHa會導致可逆性的骨質流失，因此患者需要同時進行鈣劑和維生素AD的補充。另外GnRHa不能與升高泌乳素濃度的藥物同時使用，因為此類藥物能降低垂體中的GnRH受體水平，影響GnRHa的療效。

5治療體會

目前家長對性早熟都有了一定程度的了解，但是往往比較片面和拖延。男童在9歲前、女童在8歲前表現有第二性征提前出現就應該提示患兒盡快就醫。對已經確診ICPP的患兒除了應用藥物治療，還應對患兒及家屬進行必要的心理輔導，減少由于性早熟帶來的心理負面影響，樹立對治療的信心和耐心。由于對ICPP的治療是一個長期的過程，根據患者的病情治療周期往往需要2～3年甚至5年，要注重提高患者依從性，定期復查，及時調整用藥劑量，個性化治療，同時加強對不良反應監控，使得治療長期有效的進行。同時需要告誡患兒及家屬，改變患兒生活習慣和飲食習慣。晚上早睡可增加體內生長激素的分泌，避免攝入含有性激素類的食物或藥物、反季節蔬菜水果，食物要多樣化、均衡化，多吃新鮮的水果、蔬菜及蛋類、富含鈣和維生素D 的食物，以及牛奶、西紅柿、動物肝臟、魚等富含賴氨酸的食品，達到調節體內代謝平衡，提高對谷類蛋白質的吸收，改善患兒體質，加快生長。對于有性激素類的食物、反季節蔬菜水果，快餐、滋補品應盡量不要食用。建議患兒多做有氧運動。運動對骨發育是除了藥物最有效的促進手段，通過運動加快血液循環，對骨發育產生正性作用，促進四肢骨骼增長增粗，骨密度增加，從而達到促進生長的作用。研究表明，垂體生長激素的分泌在充分的有氧運動后有所增加，能夠幫助克服GnRHa應用過程中生長減速的作用，且適量的有氧運動沒有任何不良反應[10]。

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（收稿日期：2011-03-08）