雷公藤多苷、來氟米特及小劑量激素治療特發性膜性腎病的臨床研究

[摘要] 目的 觀察雷公藤多苷、來氟米特聯合小劑量激素治療特發性膜性腎病（IMN）的臨床療效和安全性。方法 我院2006年9月～2010年8月經腎活檢并結合臨床診斷為IMN患者24例，尿蛋白＞3.5g/24h。雷公藤多苷（TW）60mg/d、來氟米特（LEF）20mg/d口服6個月后劑量減半，持續至12個月，潑尼松（P）30mg/d，8周后逐漸減量（每2周減5mg），10mg/d維持至12個月。結果 共24例患者。治療3個月，2例（8.3%）完全緩解，9例（37.5%）部分緩解，有效率為45.8%。治療6個月，3例（12.5%）完全緩解，15例（62.5%）部分緩解，有效率為75.0%。治療12個月，8例（33.3%）完全緩解，11例（45.8%）部分緩解，有效率為79.1%。起病年齡輕和血脂甘油三酯較低者對治療反應較好，治療過程中血清肌酐亦有所下降，不良反應發生率低。結論 雷公藤多苷、來氟米特聯合小劑量激素治療能有效減少膜性腎病患者蛋白尿，患者耐受性好，不良反應少，是治療IMN的安全有效方法。

[關鍵詞] 特發性膜性腎病；雷公藤多苷；來氟米特；激素

[中圖分類號] R692.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）24-99-03

Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy with Tripterygium Wilfordii， Leflunomide and Steroid：A Prospective Clinical Study

DU Shenghua WANG Handong LI Xia ZHANG Chuntian

Department of Nephrology， Love Health Hospital of Huangshi City in Hubei Province，Huangshi 435000， China

[Abstract] Objective To evaluate the therapeutic efficacy of tripterygium wilfordii （TW）， leflunomide （LEF） combined steroid in patients with idiopathic membranous nephropathy （IMN）. Methods Twenty-four cases of biopsy-proven IMN were enrolled in this trial， with proteinuria ＞3.5 g/24h. They were given three drugs in combination， TW 60 mg/d and LEF 20 mg/d for 6 months， then tapered to maintenance doses of TW 30 mg/d and LEF 10 mg/d for 12 months， and prednisone 30 mg/d for 8 weeks with taper doses of 10 mg/d for 12 months. Results After 3， 6 and 12 months treatment， the complete remission rates were 8.3%， 12.5% and 33.3%； The partial remission rates were 37.5%， 62.5% and 45.8%. Younger onset and lower blood triglyceride in patients， the treatment effect is better. Serum creatinine was also decreased during treatment. No severe adverse events were observed during the course of treatment. Conclusion A 12-month course of treatment reveales that TW， LEF combined with low dose steroid is a useful therapy to reduce proteinuria in patients with IMN. It’s a promising therapeutic option for patients with IMN.

[Key words] Idiopathic membranous nephropathy； Tripterygium wilfordii； Leflunomide； Steroid

特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成人腎病綜合征的常見病理類型之一，病理特點是腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積，導致毛細血管基底膜彌漫性增厚，多表現為腎病性蛋白尿，血尿較少見。盡管14%～56%的IMN患者可自發緩解[1]，但臨床仍有20%～40% IMN患者可進入終末期腎臟病（ESRD）。目前臨床治療IMN仍面臨不少問題，因此，為尋找有效、不良反應更少、費用適宜的IMN治療方法，本文觀察了雷公藤多苷（TW）、來氟米特（LEF）及小劑量潑尼松治療IMN的療效，同時進一步評估其治療的安全性。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

選擇我院2006年9月～2010年8月住院的IMN患者24例，男15例，女9例。患者符合以下條件：①年齡18～65歲，性別不限；②腎活檢病理確診為IMN，免疫熒光主要以IgG及C3沉積，電鏡檢查內皮下及系膜區無明顯免疫復合物沉積；③24h尿蛋白定量＞3.5g，血白蛋白＜30g/L，血清肌酐（Scr）＜2.0mg/dL；④排除自身免疫性疾病、感染、腫瘤及藥物等繼發性因素；⑤最近3個月未接受免疫抑制劑治療，無嚴重感染、明顯肝功能異常等并發癥。所有患者用藥前均簽署免疫制劑用藥知情同意書。

1.2 治療方案

采用上海復旦復華藥業有限公司生產的TW（10mg/片，50片/瓶），治療劑量60mg/d，分3次服用；蘇州長征欣凱制藥有限公司生產的LEF（10mg/片，10片/盒），治療劑量20mg/d，分2次服用，治療6個月后劑量減半維持至12個月，潑尼松30mg/d，分3次口服，8周后逐漸減量（每2周減5mg），至10mg/d維持至12個月。服藥期間予低鹽飲食（＜3.0g/d鈉鹽攝入），同時控制血壓、對癥利尿、降血脂等。所有患者均予護肝治療，如出現肝功能異常（谷丙或谷草轉氨酶超過正常值上限3倍者）或外周血白細胞降低＜3.0×109/L，TW及LEF劑量減半繼續服用2周，如未見恢復則停藥，恢復后繼續服用原治療劑量TW及LEF。并發嚴重感染者，暫時停藥，待感染控制2周后再繼續使用。

1.3 隨訪及觀測指標

治療開始后3個月內每月隨訪1次，隨后每2～3個月隨訪1次，隨訪前一日正常飲食，禁用利尿劑及輸注白蛋白，觀察病情變化、記錄不良反應，并進行24h尿蛋白定量、血漿蛋白、肝功能、血肌酐、血脂檢測。

1.4 不良事件

詳細記錄治療過程中的各種不良應，如胃腸道反應、感染、肝腎功能損害、血液系統損害、女性月經、過敏反應情況等。

1.5 療效評價

完全緩解指24h尿蛋白定量＜0.5g，血白蛋白＞35g/L，腎功能穩定；部分緩解指24h尿蛋白定量下降至治療前50%以下，且≤3.5g/24h，腎功能穩定；無效指24h尿蛋白定量下降不足治療前的50%，或定量＞3.5g/24h，或血肌酐上升超過治療前的50%。有效率＝完全緩解率＋部分緩解率。

1.6 統計學方法

數據采用SPSS18.0統計學軟件處理，定量數據以均數±標準差（χ±s）表示。不同治療時間檢測數據比較采用t檢驗，不同指標檢測數據比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

24例IMN患者中有1例患者治療中期移居外地，電話隨訪治療無效，1例患者因療效不滿意轉上級醫院調整用藥。余22例患者完成12個月治療隨訪觀察。治療3個月，2例（8.3%）完全緩解，9例（37.5%）部分緩解，有效率為45.8%。治療6個月，3例（12.5%）完全緩解，15例（62.5%）部分緩解，有效率為75.0%。治療12個月，完全緩解8例（33.3%），部分緩解11例（45.8%），有效率為79.1%。1例部分緩解患者6個月后復發。治療過程中，大部分患者均能耐受藥物，有6例患者治療初期出現肝轉氨酶升高超過正常值2倍，經減量及加強降酶治療后，轉氨酶恢復，有2例服藥初期出現輕度惡心、納差等胃腸不適，經對癥護胃治療后癥狀緩解，無感染、白細胞下降發生。

分析治療過程中各時段臨床指標的變化（表1）。治療3個月后尿蛋白定量、血清白蛋白水平、血脂水平較治療前相比有明顯的改善（P＜0.05）。血清肌酐水平在治療6個月后亦改善顯著（P＜0.05）。谷丙轉氨酶在治療3個月時較治療前升高顯著（P＜0.05），但6個月后轉氨酶恢復，與治療前比較差異無統計學意義。治療12個月時，依據療效的不同將患者分為完全緩解組、部分緩解組和無效組，比較三組患者治療前及12個月時的一般情況及臨床指標（表2、表3），結果完全緩解組年齡低于無效組，與無效組相比差異顯著（P＜0.05），治療前完全緩解組血甘油三酯水平較無效組低，差異有顯著性（P＜0.05），尿蛋白定量、血清白蛋白三組之間差異無統計學意義，但12個月后二者明顯改善（P＜0.05）。同時治療12個月后三組腎功能均有不同程度的恢復，但差異無統計學意義，治療前后三組之間谷丙轉氨酶差異無統計學意義。

3 討論

IMN在我國約占原發性腎小球疾病的10%，僅次于IgA腎病和系膜增生性腎小球腎炎。目前IMN發病機制雖尚未完全闡明，但越來越多的研究已證實抗體介導的免疫反應在IMN中的作用。對臨床表現為大量蛋白尿的IMN，特別在伴有腎功能受損者，積極免疫干預治療可延長腎臟存活時間[2]。單用糖皮質激素不能提高蛋白尿的完全緩解率及部分緩解率，也不能提高腎臟的長期存活率[3，4]。大劑量雷公藤聯合小劑量激素治療IMN起得了較好的臨床效果[5]，但我們應用的過程中，患者不易耐受，出現劇烈胃痛、女性閉經、脫發，部分患者不能順利完成治療。近年來臨床多靶點治療狼瘡給我們提供了思路[6]。

本研究中，我們應用維持劑量的TW及LEF聯合小劑量糖皮質激素治療IMN，治療6個月后TW及LEF劑量再減半，結果顯示6個月及12個月總緩解率分別為75.0%和79.1%，可見該方案對IMN的治療是有效的。雷公藤具有明確的抗炎和免疫抑制作用已于多年的臨床應用和相關基礎研究中得以證實，其在自身免疫疾病及器官移植抗排斥反應中治療作用已得到認可。而LEF可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶的活性抑制淋巴細胞增殖，減少自身抗體和炎性反應。但LEF治療過程常見轉氨酶升高，特別是治療前已有轉氨酶升高的患者，從而限制了LEF的應用。本組24例IMN患者治療前就有8例（33.3%）谷丙轉氨酶輕度升高。我們治療初采用維持劑量的TW及LEF，6個月后再次減為半量維持，目的是想通過低劑量藥物及不同靶點治療，起到控制病情及提高安全性的作用。事實上，我們的研究結果顯示，治療過程中無一例患者因副作用而退出治療，治療3個月后尿蛋白定量、血清白蛋白水平均有明顯的改善（P＜0.05），血清肌酐水平在治療6個月后亦改善顯著（P＜0.05）。而谷丙轉氨酶在治療初雖有升高，但6個月后轉氨酶恢復治療前水平，說明TW及LEF聯合小劑量糖皮質激素治療IMN是有效、安全的。

我們在治療12個月后將24例患者按完全緩解、部分緩解及無效分成三組，分析其治療前及12個月后的相關指標，發現完全緩解患者的平均年齡明顯小于無效組（P＜0.05），與文獻一致[5]，證實年齡是影響膜性腎病療效的一個重要因素之一，年齡俞高療效越差。治療前，三組甘油三酯水平差異顯著，治療12個月后，差異無顯著性，治療前及治療12個月后三組之間血肌酐差異無統計學意義，但12個月后三組腎功能均有不同程度的恢復。因此，腎功能恢復情況、血脂的高低與療效有一定關系。另外，緩解患者高血壓的發生率較無效患者偏低，差異雖無統計學意義，但與療效存在一定的關系，還有待今后進一步分析總結。

本組資料顯示，來氟米特、雷公藤多苷與小劑量潑尼松三聯治療IMN是安全有效的。該療法可減少糖皮質激素、來氟米特及雷公藤多苷的用量，價格低廉，12個月的治療觀察無嚴重不良反應。但不足的是本研究我們未能收到更多的病例設立對照組，因此，該方案的療效尚有待于進一步擴大樣本的循證醫學證實。

[參考文獻]

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[2] Beck LH Jr，Bonegio RG，Lambeau G，et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J]. N Engl J Med，2009，361（1）：11-21.

[3] Waldman M，Austin HA 3rd. Controversies in the treatment of idiopathic membranous nephropathy[J]. Nat Rev Nephrol，2009，5（8）：469-479.

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[5] 鮑浩，章海濤，張馨，等. 難治性狼瘡性腎炎多靶點治療前瞻性臨床研究[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2007，16（1）：5-13.

[6] Troyanov S，Roasio L，Pandes M，et al. Renal pathology in idiopathic membranous nephropathy： a new perspective[J]. Kidney Int，2006，69（9）：1641-1648.

（收稿日期：2011-06-28）