嗎替麥考酚酯聯合小劑量激素治療原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎的觀察

【摘要】 目的 探討嗎替麥考酚酯聯合小劑量激素治療原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎的療效及臨床病理關系。方法 前瞻性地選擇原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎患者60例，分成激素組（30例）及MMF組（30例）。激素組接受常規激素治療方案；MMF組接受小劑量激素聯合嗎替麥考酚酯治療方案。結果 激素組和MMF組乙肝病毒激活發生比例分別為26.67%及6.67%，激素組及MMF組的完全緩解比例分別為60.0%（18/30）及73.3%（22/30）。結論 與大劑量激素沖擊治療方案比較，MMF聯合小劑量激素治療的方案更能有效地治療原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎，并在減少乙肝病毒激活及減少腎病復發方面優勢更佳。

【關鍵詞】 糖皮質激素； 乙型肝炎病毒； 原發性腎病綜合征； 嗎替麥考酚酯

我國慢性乙型肝炎病毒攜帶者約為1.12億人，并發相關性腎炎的約為985.6萬人［1，2］。在臨床上，無論是乙型肝炎病毒相關性腎炎還是腎病綜合征合并慢性乙型肝炎，治療均較棘手。為了探索有效的治療方法，筆者前瞻性地使用嗎替麥考酚酯（MMF）與小劑量潑尼松聯合治療方案來治療本院從2007~2009年臨床、試驗室檢查，腎病理確診的原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎患者30例，與接受常規劑量激素治療方案的患者30例作比較，判斷兩種治療方案的療效和不良反應。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性地選擇本院2007~2009年臨床、試驗室檢查，腎病理確診的原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎患者60例，男41例，女19例，平均病程（20.21±12.31）個月，年齡8~42歲，平均隨訪（41.12±22.31）周。31例伴有程度不等的血尿，40例有水腫（其中16例出現高度水腫）。本研究經過本院倫理委員會批準，通過簽署知情同意書，將患者按病理類型平均分成激素組和MMF組。

1.2 實驗室檢查 乙肝病毒（HBsAg、HBeAg和HBcAb陽性22例；HBsAg、HBeAb和HBcAb陽性32例；HBsAg、HBcAb陽性4例；HBsAg、HBeAg陽性2例），其中HBV-DNA<1000 cps/ml 36例，HBV-DNA均值為5.22×104 cps/ml；血清谷丙轉氨酶（ALT）或谷草轉氨酶（AST）升高6例（均先給予降酶治療），血SCR升高的2例（均<200μmol/L）。

1.3 腎臟病理 微小病變（MCD）8例，膜性腎病（MN）16例，系膜增殖性腎炎（MsPGN）28例，局灶節段增殖性腎炎（FSPGN）6例，局灶節段腎小球硬化(FSGS)2例。

1.4 入選標準 （1）血清HBV抗原陽性；（2）腎組織切片中未能找到HBV抗原；（3）患者患有腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球病變；（4）24h尿蛋白>3.5g/L；（5）低白蛋白血癥（血白蛋白<30g/L）；（6）高脂血癥(CHOL>5.6mmol/ L或TG>1.7mmol/ L)。

1.5 方法 激素組接受常規激素治療，甲基強的松龍0.8mg/kg，1次/d，當尿蛋白減至0.5g時，逐漸減量至完全停用；MMF組接受嗎替麥考酚酯起始劑量為，12歲以上0.75g，2次/d， 12歲以下0.4g/m2，2次/d，當尿蛋白減至0.5g時，逐漸減量至完全停用，總療程不少于6個月；小劑量激素0.4mg/kg，1次/d，治療3周后，逐漸減量至完全停用。上述兩組方案經12周治療取得部分緩解的患者，延長原治療方案12周；經12周治療無反應的患者，建議退出該治療方案。（所有患者當HBV-DNA>500 cps/ml時，均先予拉米夫定抗病毒治療，12歲以上100mg/d，12歲以下3mg/kg，均2次/d，作為基礎治療，總量≤100mg/d，持繼時間為48個月。）

1.6 療效觀察 （1）完全緩解：24h尿蛋白量<0.3g/L，腎功能穩定，血ALB、ALT正常。（2）部分緩解：尿蛋白量較治療前下降大于50%，腎功能穩定，血ALB較治療前升高>30g/L，ALT較治療前下降＞50%。（3）無效：癥狀及實驗室檢查均無明顯改善。（4）復發：連續3次復查24h尿蛋白，再次出現>1.0g。（5）激素依賴：激素撤減過程或停藥2周內連續發生2次或以上復發。

1.7 觀察指標 （1）24h尿蛋白定量、血白蛋白等用于評價緩解率及復發率。（2）血清中HBV-DNA定量測定、肝功能（ALT，AST）等評價乙肝病毒激活及肝功能損害。

2 結果

2.1 激素的用量 激素組與MMF組的患者均完成療程。治療開始、治療開始后4周、12周、24周，激素組平均激素用量分別為0.8mg/kg、0.71mg/kg、0.36mg/kg，0.2mg/kg，MMF組平均激素用量分別為0.4mg/kg 、0.35mg/kg、0.08mg/kg，0.04mg/kg兩組比較，治療開始和治療開始后24周平均激素用量差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 實驗室檢查 激素組與MMF組在治療開始、治療開始后4周、12周、24周比較，24h尿蛋白定量差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組HBV-DNA差異亦無統計學意義（P>0.05）。

2.3 不同病理類型對療效的影響 24周療程結束時，激素組與MMF組患者各種病理類型的臨床療效。激素組及MMF組的完全緩解比例分別為60.0%（18/30）及73.3%（22/30）。

2.4 復發與激素依賴 激素組有10例病例出現緩解后，病情再次復發，有3例激素依賴；MMF組僅有1例病例出現復發，有1例出現激素依賴。

2.5 乙肝病毒的激活率 激素組中乙肝病毒的激活的共有8例，激活比率為26.67%(8/30)，而MMF組中乙肝病毒的激活的共有2例，激活比率僅為6.67%(2/30)，但兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。

2.6 不良反應 激素組和MMF組發生不良反應的患者分別有6例和7例。激素組發生1例出現胃腸道反應，2例尿路感染，3例上呼吸道感染；MMF組發生1例胃腸道反應，2例上呼吸道感染，4例白細胞下降，且<2.5×109/L，但通過調整MMF劑量后能繼續耐受治療。

3 討論

原發性腎病綜合征的首選治療方案為常規激素治療［3.6］，但需較大劑量及較長療程［3］。慢性乙型病毒性肝炎的器官移受者接受激素、抗排斥藥物治療后，可誘導乙肝病毒的激活及急性肝功能失代償［4.7］。HbsAg陽性的成人微小病變的腎病綜合征患者如果僅接受傳統激素的治療，有62.5%的患者會發生乙肝病毒的激活，且乙肝病毒的激活與激素的劑量及療程密切相關［4］。

減少糖皮質激素的用量，同時聯用對肝細胞低毒的免疫抑制藥物及抑制乙型肝炎病毒復制的藥物，將可能會明顯減少肝炎相關事件的發生。研究發現，MMF的活性成分霉酚酸能通過降低多聚酶的活性，抑制HBV-DNA整合入宿主細胞基因前游離病毒的復制［5］。LAM的作用方式是通過在肝細胞內轉化為活性的LAM三磷酸酯，競爭性的抑制HBV-DNA多聚酶，同時終止DNA鏈的延長，從而抑制病毒DNA的復制。MMF聯合LAM在合并慢性HBV感染的腎移植者臨床應用中被證明是安全的［6］。本研究中，對于原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎的患者筆者選用拉米夫定（LAM）抑制乙型肝炎病毒復制作為基礎治療，使得激素組中乙肝病毒的激活比率為26.67%(8/30)，而MMF組中乙肝病毒的激活的比率僅為6.67%(2/30)。雖然兩組之間差異無統計學意義，但是這個結果仍初步顯示，MMF方案在減少乙肝病毒的激活上可能存在優勢。在復發與激素依賴方面，MMF組明顯優于激素組。研究證明，MMF組能在效地減少激素依賴腎病綜合征患者的復發，能有效改變激素依賴狀態［8］。本研究中，還觀察到MMF組選用小劑量的甲潑尼松龍誘導，MMF作為免疫抑制劑，肝功能會隨著腎功能的好轉而改善，乙型肝炎病毒復制也得到了良好控制，60周以后均能達到500 cps/ml以下，且在整個治療過程中未出現一例急性肝功能失代償及暴發性肝炎的病例，而這是激素組未能達到的。

筆者研究發現，激素組與MMF組對于原發性腎病綜合征合并慢性乙型病毒性肝炎的療效與病理類型有著密切關系，激素組與MMF組對MCD的治療反應一致，但復發率，激素組高于MMF組；對于MsPGN的治療，激素組優于MMF組；對于FSPGN、FSGS、MN的治療，MMF組優于激素組。同時還觀察到對于FSPGN、MsPGN、FSGS病理類型的患者，延長MMF組的治療時間，逐步緩慢的減少MMF的藥量，能增加部分緩解的患者達到完全緩解的可能性，并能有效的降低腎病綜合征復發的可能。

本研究由于樣本量偏小，隨訪時間偏短，尚不能完全明確兩種治療方案的優缺點，但能為臨床醫師提供兩種有供參考的臨床治療方案。對于此兩種治療待于進一步的大樣本隨機對照研究，來具體證實其治療的優缺點。

參考文獻

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（收稿日期：2011-05-25）

（本文編輯：車艷）