治療潰瘍性結腸炎的現狀與進展

【摘要】 潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）是消化內科常見疾病，對本病的治療要點是阻斷炎癥過程，達到消除炎癥的目的。近幾年有很多新療法的研究，尤以免疫治療和生物治療較為突出。本文主要對近幾年該病的治療現狀與進展作一綜述。

【關鍵詞】 治療； 潰瘍性結腸炎

Treatment status and progress of ulcerative colitis ZOU Wan-jing. Dalian Medical University，Dalian 116044，China

【Abstract】 Ulcerative colitis （ulcerative colitis， UC） is a common disease of gastroenterology， the main treatment of this disease is blocking the inflammatory process， which aims to eliminate the inflammation. In recent years， many studies of new therapies， particularly immunotherapy and biological therapy are more prominent. This paper focuses on the treatment of the disease in recent years， status and progress reviewed.

【Key words】 Status; Ulcerative colitis

1 潰瘍性結腸炎概述

潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis， UC）是一種以腹痛、腹瀉、黏液便為主要臨床表現，屬于炎癥性腸病（IBD）的一種，本病以青壯年者居多。是一種與遺傳、免疫、環境等多因素相關的慢性腸道炎癥性疾病，具體病因病機還不完全清楚，故難于痊愈，容易復發。UC病變侵犯范圍廣、臨床癥狀反復發生，病情反復遷延不愈，而且發生癌變的可能性大，所以已被世界衛生組織定為現代難治病。

2 潰瘍性結腸炎的治療目標

對疑診病例可按本病治療，目的在于誘導疾病癥狀、黏膜炎癥的緩解，維持疾病保持緩解狀態，以提高患者的生活質量^［1］。一旦確診為UC，應立即對病變部位、范圍以及嚴重程度進行評估，對患者的腸外表現、健康情況、生活質量進行判斷^［2］。對活動性UC的治療目標是盡快控制臨床炎癥的發展，緩解癥狀；維持治療的目的是預防復發提高生活質量^［3］。目前現代內科治療本病的目的就是在發病的早期盡快的控制腸黏膜炎癥的進展，在盡量不應用激素維持治療，并且在內鏡檢查下可以顯示黏膜基本愈合，從而降低患者的住院率、手術率，提高生活質量^［4］。對于未來的治療目標還應達到減少腸黏膜的損傷，保持腸道正常的吸收消化功能、防止癌變與并發癥，早期緩解發作，并應用持續而有效地措施長期控制疾病不發作^［5］。

3 潰瘍性結腸炎的治療現狀

3.1 潰瘍性結腸炎的治療原則 2007年我國的IBD診治規范共識中，提出的治療原則如下：（1）治療前確定UC的診斷。（2）分級、分期、分段治療的原則。（3）參考病程和過去治療情況。（4）序貫治療的原則。（5）注意全身情況。（6）綜合性、個體化處理原則^［6，7］。

3.2 潰瘍性結腸炎的治療方法

3.2.1 傳統治療方法 如人們熟悉常用的3大類藥物：氨基水楊酸類藥物（5-ASA）、腎上腺皮質激素（GCS）和免疫抑制劑（IS）。

3.2.2 現代治療方法 藥物治療仍以抗炎及調節免疫反應為主，糖皮質激素和柳氮磺胺吡啶作為治療UC的主要藥物一直沿用至今^［8］。

3.2.2.1 緩解期的治療 對于首次發病、輕度的遠段結腸炎癥完全緩解后，即可停藥。其它類型的UC都需要應用藥物維持治療。維持藥物5-ASA，應用劑量為誘導緩解劑量的1/2。不用激素維持治療，激素依賴的患者可應用6-MP或5-AZA維持治療。對于腸黏膜廣泛病變者治療則以口服為主（還可加局部用藥）；遠端結腸黏膜病變以局部治療為主（也可加用口服）。臨床治療失敗的主要原因多是治療劑量不足或療程不夠^［8～10］。

3.2.2.2類固醇激素的治療 如劑量過高療效無明顯提高，而且只能增加不良反應；但是不能因不良反應而不用足量；不應在獲得療效前隨便減量（2～4周）；一般不用激素維持治療；用藥早期可酌情加用鈣劑和VitD。劑型：直腸黏膜病變宜使用栓劑，左半結腸黏膜病變宜使用灌腸或泡沫栓劑，全結腸黏膜病變則應口服或靜脈給藥^{［11，12］}。

3.2.2.3 硫唑嘌呤（AZA）或6-巰嘌呤（6-MP）的應用 該藥用于激素難治性UC；激素依賴性UC;激素治療進入緩解期的維持^［14］。

3.2.2.4 環孢素的臨床應用 抑制T細胞功能，下調細胞免疫反應，封閉細胞活性因子。

3.2.2.5 抗菌素及微生態制劑的治療作用 Turunan實驗結果提示抗生素也可能發揮了一定的治療作用，微生態制劑有降低UC復發率的作用。

3.2.2.6 生物學治療 封閉黏膜炎性通路，阻斷炎性過程。粒細胞單核細胞吸附系統用于激素依賴性患者的治療，可以減少激素的用量、傳統治療方法無效的患者及希望縮短疾病緩解時間或延遲復發的患者^［13］。

3.2.3 康復期的注意事項 注意休息，保持情緒穩定與心情愉快，注意飲食，預防感染^［10］。病程較長的患者，應每兩年一次腸鏡檢查，并多部位活檢^［14］。

3.2.4 手術治療 急診手術的指征為并發消化道大出血、腸黏膜穿孔、合并中毒性腸麻痹、巨結腸，內科保守治療無效者。擇期手術治療指征為并發腸管癌性病變；慢性患者內科治療無效而生活質量明顯降低者。

現代中醫藥研究表明，UC是一種虛實夾雜之病，虛在脾腎，實在濕、滯、瘀，治法多為健脾補腎、利水滲濕、活血化瘀，用藥途徑以口服中藥加直腸給藥（保留灌腸）為主，在一定程度上彌補了現代西醫治療的不足。具有療效好、復發率低、副作用少的優點。保留灌腸對直腸、乙狀結腸黏膜病變而導致的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，可使藥物直達患處，迅速減輕黏膜的充血水腫，使創面盡快修復愈合^［15］。

4 潰瘍性結腸炎的治療進展

4.1 2010年世界胃腸病組織（WGO）IBD全球實踐指南^［16］，根據醫療資源分級，確定治療方案。2010年亞太新一輪共識意見^［17］，著重提出以下事宜：局部用藥為輕、中度患者第一線治療方法；重癥UC病例需要靜脈應用激素治療5～7 d，若無效，則推薦使用環孢素（CsA）、英夫利昔（IFX）作為第二線治療藥物，且主張早期手術治療，因為超過此期限應用激素對病情無益；還介紹了日本應用白細胞洗脫技術治療重癥UC的經驗，介紹應用他克莫斯（FK506）對UC療效，提倡地區專家研究經濟高效的治療方案。

4.2 免疫抑制劑治療 對于激素抵抗型潰瘍性結腸炎（GRUC），研究表明環孢霉素有效，但是副作用大。他克莫斯與環孢素作用機理相同，但療效是環孢素的100倍，且毒副作用小，是治療GRUC的理想藥物。靜脈應用低分子肝素治療該病，一周后有75%的GRUC患者可得到緩解臨床癥狀，且無明顯失血現象。但劑量和療程仍需進一步研究^［18］。

4.3 生物治療 生物治療將成為未來IBD的重要治療方法。研究發現前炎癥細胞因子和炎性因子之間的平衡失調起著關鍵性作用^［19］。近幾年，在研究細胞因子單克隆抗體和重組細胞因子對UC的治療效果方面取得了很大進展。

有人選擇重度活動期UC患者11例進行隨機、雙盲對照研究，結果顯示Infliximab對治療嚴重UC患者有較好療效^［20］。最近也有較多的臨床報道和隨機對照研究進一步證實了TNF-α抗體治療UC的有效性^［21］。一項META分析顯示Infliximab能有效減輕UC患者的炎癥反應并加速臨床病情的緩解^［22］。目前含有IL-6抗體的藥物正在試驗中。短鏈脂肪酸丁酸鹽能使孤立結腸隱窩細胞分泌的IL-8減少。實驗應用抑制抗IL-18單克隆抗體，可使大鼠的結腸炎癥得到緩解，因此IL-18單克隆抗體有可能成為難治性UC的治療的新的思路和方法^［23］。有研究發現活動性UC患者的血清中IL-10含量與正常對照組比較明顯升高，直到緩解穩定后才下降至正常水平，其與激素治療無關^［24］。臨床試驗發現患應服用inflixmab對輕到重度UC均有療效，可減少結腸切除術。但有發生非何杰金淋巴瘤、狼瘡、結核等疾病的報道，故建議用藥前先確認有無結核感染，治療后則應定期檢查、長期隨訪^［18］。

由于靜脈給予重組的細胞因子后，很快被機體清除，其生物利用度很少。所以，如何使發炎的腸黏膜中大量表達IL-10而達到臨床治療起效的目的，還有待于進一步的研究證實。干細胞移植可能對炎癥性腸病有積極的治療作用，可能是未來發展的趨勢。細胞因子治療該病的遠期效果也還有待于進一步的觀察研究，尤其是人源單克隆抗體和人源重組細胞因子對于人體的免疫系統是否存在不利因素，是否存在藥物不良反應等等，均有待于深入研究證實。

4.4 其他 （1）營養治療：麗珠腸樂可提高腸免疫等^［25］，乳酸乳球菌、多形擬桿菌、雙歧桿菌發酵的酸奶服用后炎癥活動指數均明顯下降，生活質量明顯提高。（2）黏附分子抑制治療：抗α-4整合素可使臨床癥狀得到改善。（3）白細胞提取術：白細胞提取術（LCAP）是近幾年興起的治療方法。可以減少細胞內炎癥信號傳導通路活化成分，并且抑制單核細胞以及淋巴細胞的活化，從而減輕炎癥免疫反應。（4）神經免疫調節因子：與炎癥性腸病有關的促炎神經肽有P物質、血管活性肽（VIP）、神經肽Y等，而降鈣素基因相關肽、生長抑素以及蛙皮素等具有明顯的抗炎作用。（5）中醫中藥方面：雷公藤內酯醇可抑制NF-kB活性，實驗證實對結腸炎動物模型具有保護作用。柔肝健脾藥可使結腸炎患者P物質、血管活性肽生成減少，有解痙、止痛、消炎等作用。

此外，還有研究表明酌情加用抗抑郁藥物及心理支持治療，可以明顯改善結腸炎患者臨床癥狀，輔助提高臨床藥物治療效果^［25］。孫進富等報道用高壓氧治療17例慢性潰瘍性結腸炎總有效率98%。我國有學者提出骨髓干細胞可隨血液循環到達結腸黏膜并轉化為結腸黏膜干細胞^［26］，雖然尚屬于試驗階段，但是為未來治療潰瘍性結腸炎提供了可能的途徑。

綜上所述，隨著對UC發病機制的深入研究，有效地控制免疫反應性組織損傷，以期達到更高的治療目標。目前重點強調靶向治療、早期治療、長期規律治療和客觀評估療效，特別是腸黏膜的愈合程度、疾病活動程度以及復發頻度等情況；新型的生物治劑單獨或整合的治療方案，配合綜合性和個體化的治療，不僅可以早期控制發作，還可促進黏膜盡快愈合，維持長期緩解、改變自然病程、降低住院率、手術率，以提高患者生活質量^［7］。

參 考 文 獻

［1］ Kornbluth A，Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults （update）: American collega of gastroenterology， practice parameters committee.Am J Gastroenterol，2004，99（7）:1371.

［2］ Carter A MJ，Lobo AJ， Travis SPL.Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut，2004，53:1.

［3］ 吳開春，張欣，宋瑛.潰瘍性結腸炎的治療策略.臨床消化病雜志，2007，19:6-8.

［4］ Sandborn WJ. Current directions in IBD therapy:what goals are feasible with biological modifiers. Gastroenterology， 2008，135:1442-1447.

［5］ 歐陽欽.潰瘍性結腸炎治療目標與方案的變遷.現代消化及介入診療，2010，15:152-154.

［6］ 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組.中國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見.中華內科雜志，2008，47:73-79.

［7］ 歐陽欽.潰瘍性結腸炎的治療.中國實用內科雜志，2010，30:383-385.

［8］ 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見.胃腸病學，2007，12:488-495.

［9］ Hie O， W olterF， Riis L，et al.Ulcerative colitis:patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population-based cohort.Am J G astroenterol，2007，102:1692-1701.

［10］ Haw thome AB， Rubin G，Ghosh S. Review article:medication nonadherence in ulcerative colitis-strategies to improve adherence with mesalazine and other maintenance therapies.Alim entPhamacol Ther，2008;27:1157-1166.

［11］ Katz JA. Treatm entof inflam matory bowel disease with corticosteroids. Gastroenterol Clin North AM，2004，33:171-189.

［12］ Hanauer SB. Medical therapy for ulcerative colitis. Gastroenterology， 2004，126:1582-1592.

［13］ 李世榮.潰瘍性結腸炎的治療現狀與進展.現代消化及介入診療.2008，13:114-118.

［14］ Itzkow itz SH， Harpaz N， Diagnosis and managem entofdysplasia in patients with inflam matory bowel disease. Gastroenterology，2004;126:1634-1638.

［15］ 王立春，馬鑫.慢性潰瘍性結腸炎治療進展.中國醫療前沿，2008，3:37-39.

［16］ Bernstein CN，Fried M，Krabshuis JH， et al. World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis，2010，16:112-124.

［17］ Ooi CJ，Fock KM，Makharia GK，el al. The Asia-Pacific consensus on ulcerative colitis. J.Gastroenterol Hepatol，2010，25:453-468.

［18］ 馬寧耶，李響，李翔.潰瘍性結腸炎治療進展.現代醫藥衛生，2008，24：2292-2293.

［19］ Anand AC，Adya CM.Cytokines and inflammatory bowel disease. Trop Gastroenterol，1999，20:97-106.

［20］ Katz JA.Management of inflammatory bowel disease in adults.J Dig Dis，2007，8:65-71.

［21］ Sands BE，Kaplan GG. The role of TNF-a in ulcerative colitis.J Clin Pharmacol，2007，47:930-941.

［22］ Rahimi R， Nikfar S， Abdollahi M. Meta-analysis technique confirms the effectiveness of anti-TNF-alpha in the management of active ulcerative colitis when administered in combination with corticosteroids.Med Sci Monit，2007，13:PI13-18.

［23］ Lochner M， Forster I. Anti-interleukin-18 therapy in murine models of inflammatory bowel disease. Pathobiology，2002，70:164-169.

［24］ Mitsuyama K， Tomiyasu N， Takaki K， et al. Interleukin-10 in the pathophysiology of inflammatory bowel disease: increased serum concentrations during the recovery phase. Mediators Inflamm，2006:26875.

［25］ 李強，鞠應東，王倩，等.抗抑郁藥及心理療法在潰瘍性結腸炎治療中的作用.山東醫藥，2005，45（18）：56.

［26］ 江學良.潰瘍性結腸炎現代診療手冊.第1版.北京：中國醫藥科技出版社，2006:81.

（收稿日期：2011-03-14）

（本文編輯：王春蕓）