多巴胺失活相關基因與注意缺陷多動障礙關系的研究進展

基金資助項目：濟南市科學技術發展計劃項目（編號：200817050）

【摘要】 注意缺陷多動障礙（ADHD）的病因至今尚未完全闡明，多巴胺功能異常假說是解釋ADHD發病機制的主要生化假說之一。多巴胺能系統基因是ADHD的候選基因。多巴胺失活的異常可影響多巴胺生理作用的發揮。本文就多巴胺失活相關基因與注意缺陷多動障礙關系的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 多巴胺； 基因； 失活； 注意缺陷多動障礙

多巴胺（dopamine，DA）是神經系統中重要的兒茶酚胺類神經遞質，其含量至少占整個中樞神經系統兒茶酚胺含量的50%。多巴胺功能異常假說已成為解釋注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）發病機制的主要假說之一^［1］。神經突觸釋放的多巴胺作用于受體發揮作用后，主要有四條失活的途徑：（1）被突觸前膜重攝取；（2）被突觸后膜重攝取；（3）在突觸間隙內被降解；（4）逸漏入血。其中前2條失活途徑主要由多巴胺轉運體（dopamine transporter， DAT）將DA重攝取回胞漿來完成。突觸間隙內多巴胺的降解由單胺氧化酶（monoamine oxidase， MAO）和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（catechol-O-methyl transferase， COMT）完成，并最終經腎臟排出體外。多巴胺失活的異常可影響多巴胺生理作用的發揮，因此多巴胺失活相關基因與注意缺陷多動障礙關系的研究逐漸受到國內外學者的重視^［2］。現就注意缺陷多動障礙患者DAT基因、MAO基因及COMT基因的研究進展作如下綜述。

1 多巴胺轉運體（dopamine transporter，DAT）基因

DAT（又稱DAT1或SLC6A3）是一種可溶性轉運蛋白，它能將突觸間隙的多巴胺再攝取回突觸前、后神經元，而終止多巴胺能神經遞質的活動。DAT基因定位于5p13.3，是ADHD候選基因之一。

目前，DAT基因多態性研究最多的是該基因非翻譯區40 bp的可變數目串連重復多態性（variable number tandem repeat，VNTR），該多態性可出現6、7、9、10、11倍的重復序列。近半數研究認為，10次重復等位基因是ADHD的風險基因^［3］，

如Cook等采用基于單體型的單體型相對風險分析方法，對49位ADHD患者及其父母的DAT基因3'端VNTR進行檢測，發現ADHD與DAT基因480 bp（10倍重復）等位基因顯著相關；Brookes 等^［4］也認為DAT基因10次重復VNTR等位基因與ADHD關聯；Gizer 等^［5］對DAT的等位基因與ADHD關系的系統綜述得出10次重復等位基因為ADHD的風險基因的結論，但是未對DAT與ADHD執行功能之間的關系做進一步探討。但也有研究認為DAT基因與ADHD不存在關聯^［6］。由于10次重復等位基因位于DAT基因的3'端非編碼區，它本身不可能改變DAT的結構，但有研究顯示，該多態性的某些變異體具有調節轉錄的功能，Fuke等^［7］對新生大鼠中腦多巴胺神經元的研究顯示，DAT 10次重復等位基因在使用熒光素酶報道系統的DNA表達中有陽性影響，因此，DAT的3'端非編碼區VNTR可能具有與基因表達調控或其mRNA穩定性有直接的功能相關性，故可能引起ADHD表型的發生。

DAT基因的其它多態性與ADHD關系的研究相對較少，如Genro等^［8］發現DAT基因啟動子多態性-839 C>T與巴西兒童ADHDA相關，有待進一步探討。

2 單胺氧化酶（monoamine oxidase， MAO）基因

MAO是一種含黃素的酶，可將單胺（包括DA）氧化成醛類化合物，是多巴胺失活的一個關鍵酶。該酶有兩種異構體即MAO-A和MAO-B。MAO-A基因和MAO-B基因都位于染色體性Xp11區域^［9］。一些研究發現MAOA基因與ADHD存在關聯，其中研究最多的是MAO-A基因啟動子區的一個30bpVNTR，該多態性可出現2、3、3.5、4、5倍的重復，Kebir 等^［10］發現中短重復序列（2、3倍重復）較長重復序列（3.5、4、5倍重復）轉錄效率低，其編碼的酶活性也低，短重復序列與ADHD的沖動、攻擊行為有關；Das等^［11］發現印度ADHD樣本中該基因的3.5倍重復序列與ADHD相關。Lawson等^［12］在171個英國高加索兒童樣本采用病例對照研究，進一步明確了MAO-A多態性和ADHD多動沖動型顯著相關。

MAO-B基因與ADHD關系的研究相對較少，Li等^［13］收集了548個中國漢族ADHD核心家系，TDT顯示MAOB基因的4個常見多態性即外顯子15內2276C>T，2327C>T，外顯子13內rs1799836和3'-UTR rs1040399優先傳遞給先證者，基于基因型TDT顯示這些多態性與ADHD有關，但Domschke等^［14］在愛爾蘭人中未發現MAO-B基因與ADHD存在關聯。

3 兒茶酚胺氧位甲基移位酶（catechol-O-methyl transferase， COMT）基因

COMT經甲基化催化兒茶酚胺（包括多巴胺）降解，是多巴胺代謝通路中重要的代謝酶，其編碼基因定位于22ql 1.2。軟腭-心-面綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，伴有22ql 1缺失，患兒常出現ADHD癥候群，提示COMT基因可能是ADHD候選致病基因之一。COMT基因具有多態性，在第158號密碼子上可發生堿基G與A的置換，而產生纈氨酸（val）與甲硫氨酸（Met）的置換，導致不同的酶活性和熱不穩定性，Val等位基因酶比Met等位基因酶的活性高3～4倍。Eisenberg等^［15］研究了48個ADHD先證者的核心家庭，用HHRR分析和親子等位基因傳遞檢驗發現COMT Val / Met多態性與ADHD顯著相關，尤其是ADHD中的沖動-多動型與具有高的酶活性的COMT Val等位基因存在關聯。Deyoung等^［16］對174例俄羅斯男性青少年違法者的研究發現，Val158Met基因多態性的Val等位基因與品行障礙有關，而Met等位基因與ADHD有關，顯示Val158Met基因多態性對行為的影響是雙向的，機制有待探討。然而也有不少陰性結果的報道，如Mills等^［17］未發現COMT Val158/108Met多態性對ADHD患兒執行功能產生影響。

國內張躍兵等^［18］對COMT基因的另一個多態性rs6267與ADHD的關系作了研究，結果發現rs6267多態性各基因型及等位基因在ADHD組和正常對照組之間的分布差異無統計學意義。基因型為G/G的ADHD患兒的思維問題和違紀問題明顯多于基因型為G/T的患兒，結論認為COMT基因rs6267多態性可能不是ADHD的易感因素，但rs6267多態性可能與ADHD的某些臨床特征有關。

4 結束語

綜上所述，ADHD是一種復雜的多基因遺傳性疾病，單個基因對疾病易感性起微效作用。目前部分研究發現多巴胺失活相關基因與ADHD存在關聯，但多數研究結果均未得出一致結論。可能與以下原因有關：首先，各個研究存在許多混雜因素，如樣本量、入組標準、種族等因素的不同。第二，一些基因多態性并不直接與ADHD的患病風險相關，而是與其他的功能性多態存在連鎖不平衡。第三，多數研究僅選擇一個或數個基因進行關聯或連鎖分析，而未對基因之間的交互作用進行探討。第四，具體到某個基因，多數研究未能研究該基因的全部多態性，等位基因之間相互作用的研究較少。因此，擴大ADHD的樣本量，采用新的研究策略，創新遺傳分析方法，將為ADHD分子遺傳學研究開辟新的未來。

參 考 文 獻

［1］ Genro JP， Kieling C， Rohde LA， et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder and the dopaminergic hypotheses. Expert Rev Neurother， 2010， 10（4）:587-601.

［2］ Neale BM， Medland S， Ripke S，et al. Case-control genome-wide association study of attention-deficit/hyperactivity disorder.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2010， 49（9）:906-920.

［3］ Thapar A， Langley K， Owen MJ， et al. Advances in genetic findings on attention deficit hyperactivity disorder. Psychological Medicine， 2007， 37:1681-1692.

［4］ Brookes KJ， Xu X.， Anney R， et al. Association of ADHD with genetic variants in the 5'-region of the dopamine transporter gene:evidence for allelic heterogeneity. American Journal of Medical Genetics Part B （Neuropsychiatric Genetics）， 2008， 147B:1519-1523.

［5］ Gizer IR， Ficks C， Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD:a meta-analytic review. Hum Genet， 2009， 126（1）:51-90.

［6］ WangYP， Wang ZH， Yao KN， et al. Lack of association between the dopamine transporter gene 3'VNTR polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder in Chinese Han children: case-control and family-based studies. Kobe J Med Sci， 2007， 53（ 6）:327-333.

［7］ Fuke S， Suo S， Takahashi N， et al. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter （DAT1） gene affects gene expression. Pharmacogenomics J， 2001， 1（2）:152-156.

［8］ Genro JP， Zeni C， Polanczyk GV， et al. A promoter polymorphism （-839C>T） at the dopamine transporter gene is associated with attention deficit/hyperactivity disorder in Brazilian children. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet， 2007， 144B（2）:215-219.

［9］ 王晨虎， 唐洪麗.多巴胺能系統基因與注意缺陷障礙的關系研究進展.國外醫學兒科學分冊， 2004， 31（6）:323-326.

［10］ Kebir O， Tabbane K， Sengupta S， et al. Candidate genes and neuropsychological phenotypes in children with ADHD:review of association studies. J Psychiatry Neurosci， 2009， 34（2）:88-101.

［11］ Das M， Bhowmik AD， Sinha S，et al. MAOA promoter polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder （ADHD） in Indian children. American Journal of Medical Genetics Part B （Neuropsychiatric Genetics）， 2006， 141B:637-642.

［12］ Lawson DC， Turic D， Langley K， et al. Association analysis of monoamine oxidase A and attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of Medical Genetics Part B （Neuropsychiatric Genetics）， 2003， 116B:84-89.

［13］ Li J， Wang YF， Hu SN，et al. The monoamine oxidase B gene exhibits significant association to ADHD. American Journal of Medical Genetics Part B （Neuropsychiatric Genetics）， 2008， 147B:370-374.

［14］ Domschke K， Sheehan K， Lowe N， et al. Association analysis of the monoamine oxidase A and B genes with attention deficit hyperactivity disorder （ADHD） in an Irish sample: preferential transmission of the MAO-A 941G allele to affected children. American Journal of Medical Genetics Part B （Neuropsychiatric Genetics）， 2005， 134B:110-114.

［15］ Eisenberg J，Mei-Tal G，Steinberg A，et al.Haplotype relative risk study of catechol-O-methyltransferase （COMT） and attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）: association of the high-enzyme activity Val allele with ADHD impulsive-hyperactive phenotype. Am J Med Genet， 1999， 88（5）:497-502.

［16］ Deyoung CG， Getchell M， Koposov RA， et al. Variation in the catechol-O-methyltransferase Val 158 Met polymorphism associated with conduct disorder and ADHD symptoms， among adolescent male delinquents. Psychiatr Genet， 2010， 20（1）:20-24.

［17］ Mills S，Langley K，Van den Bree M，et al.No evidence of association between Catechol-O-Methyltransferase （COMT） Val158Met genotype and performance on neuropsychological tasks in children with ADHD: a case-control study. BMC Psychiatry， 2004， 4:15.

［18］ 張躍兵，羅學榮，劉霞，等.注意缺陷多動障礙患兒COMT基因rs6267多態性分析.中國當代兒科雜志， 2011， 13（2）:127-130.

（收稿日期：2011-03-18）

（本文編輯：王春蕓）