慢性心力衰竭性貧血的研究進展

【關鍵詞】 慢性心力衰竭； 貧血； 促紅細胞生成素 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是人們?nèi)找骊P注的公共健康問題，是各種心臟疾患的終末階段，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。盡管近幾十年來，CHF的藥物和非藥物治療在改善患者臨床癥狀和預后方面有了較大進展，但CHF的死亡率仍很高。近年來，貧血和CHF的關系日益受到人們的重視，糾正CHF患者的貧血成為CHF治療的一個新方向。本文就CHF性貧血的發(fā)病率、病因、貧血對CHF患者的預后影響及其治療進行綜述。1 貧血在CHF患者中的發(fā)病率CHF時貧血的發(fā)病率在不同研究中的差異較大。在Silverberg等^［1］的研究中，55.6%的CHF患者血紅蛋白（Hb）低于120 g/L，且貧血患者所占比例隨心功能惡化而增加，重癥CHF患者貧血的患病率高達79.1%；加拿大Alberta地區(qū)12065例初發(fā)CHF患者中，17%的患者患有貧血^［2］；在國內(nèi)1415例住院慢性CHF患者中有413例貧血（29.2%），且貧血與CHF的嚴重程度密切相關^［3］。研究表明，不同研究貧血的發(fā)病率主要取決于其所采用的貧血定義，此外還可能與研究人群的特征和研究方法有關。WHO對貧血的定義為:女性Hb低于120 g/L，男性Hb低于130 g/L。Val-Heft研究（纈沙坦心力衰竭研究）^［4］按照WHO貧血標準發(fā)現(xiàn)試驗人選的CHF患者中貧血的發(fā)病率為23%。2 CHF性貧血的病因貧血原因有很多，如鐵、葉酸、維生素B₁₂缺乏等，CHF貧血的原因尚不完全清楚，也可能是多種因素綜合作用的結果。Androne等^［5］研究表明，46%的CHF伴貧血患者存在血容量增加，引起的血液稀釋，紅細胞比積降低，從而引起稀釋性貧血，并且可能是CHF患者預后不良的重要機制。此外，鐵攝入不足、胃腸道吸收障礙或由于預防性應用阿司匹林引起的慢性血液丟失，均可使CHF患者發(fā)生貧血^［6］。在CHF藥物治療方面，應用血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑均能減少CHF患者的促紅細胞生成素（EPO）水平，繼而導致貧血的發(fā)生^［7］。Ishani等^［8］研究表明，依那普利能減少CHF伴或不伴貧血患者的紅細胞比容，11.3%的CHF患者1年以后有新發(fā)貧血，從而指出ACEI是CHF患者發(fā)生貧血的危險因素。因血管緊張素轉(zhuǎn)移酶能催化N-乙酞基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酸-脯氨酸（Ac-SD-KP）的降解，而Ac-SDKP是很強的造血抑制劑，所以ACEI能夠通過抑制Ac-SD-KP降解導致貧血的發(fā)生。3 貧血對CHF患者臨床預后的影響貧血對CHF患者的臨床預后有重要影響。Horwich等^［9］研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者的Hb水平與其臨床癥狀、運動能力、臨床預后相關，其1年生存率隨著Hb水平的升高而增加，低Hb水平是CHF死亡率的一個獨立預測因子。Maggioni等^［10］分別研究了Val-HeFT試驗和IN-CHF試驗（CHF的意大利網(wǎng)絡研究）CHF患者的死亡率。在Val-HeFT試驗中，平均隨訪22.4個月后伴有和不伴有貧血患者的全部死亡率分別為29.6%，18.5%；IN-CHF試驗也得出了類似結論，伴有貧血的CHF患者1年死亡率為25.9%，明顯高于非貧血患者（13.2% ）。此外，ANCHOR研究^［11］發(fā)現(xiàn)，無論心臟收縮功能水平如何，Hb不低于170 g/L或低于130 g/L及慢性腎臟病是CHF死亡率和住院率增加的獨立預測因素。貧血對CHF患者的運動耐力影響方面，Kalra等^［12］通過對93例男性CHF患者運動耐力研究發(fā)現(xiàn)，Hb是CHF患者最大運動耐力（以氧耗峰值表示）很強的獨立預測因子，特別是在Hb水平低于正常的患者中更加明顯。Hb濃度低于正常的CHF患者其運動耐力和心功能分級最差。但亦有研究認為^［13］，當分析考慮到年齡和血清肌醇濃度的影響時，Hb并不是CHF患者預后的獨立預測因子。盡管貧血是CHF患者再次住院的獨立預測因子，但是貧血和CHF患者死亡率增高的關系主要是由于其并發(fā)癥的嚴重性所致。4 CHF性貧血的治療對策由于貧血和CHF患者的臨床預后密切相關，貧血使CHF患者的運動耐力下降和心功能惡化，進而導致病死率增加，所以應當積極糾正貧血從而改善CHF患者的預后。目前CHF性貧血患者的治療主要包括三方面：輸血、EPO和鐵劑的應用。CHF性貧血患者是否應當接受輸血治療，目前存在較大爭議。輸血會引起免疫抑制及感染、人類白細胞抗原（HLA）敏感、鐵負荷增加的危險。考慮到輸血的利弊，輸血可以作為嚴重貧血患者的緊急治療措施，但并不是慢性CHF性貧血的長期可行的治療措施^［14］。目前，雖然重組人促紅細胞生成素（rh-EPO）和鐵劑在慢性腎功能不全貧血患者中的應用較普遍，且療效確切，但其在CHF性貧血治療的研究較少。Silverberg等^［15］首次報道，rh-EPO在CHF性貧血患者中的應用。EPO皮下注射聯(lián)合靜脈蔗糖鐵劑治療26例重癥CHF伴貧血患者，EPO起始劑量為4萬U/周，劑量逐漸增加或必要時減少，達到并維持靶目標（Hb達到120 g/L），蔗糖鐵靜脈推注200 mg/周，使血清鐵蛋白濃度達到400 μg/L或血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度40%或Hb升至120 g/L，結果發(fā)現(xiàn)平均Hb濃度和左心室射血分數(shù)均明顯增加，患者的住院率、NYHA分級和所需呋塞米劑量均明顯下降，腎小球濾過率的下降速度也減慢，從而指出糾正CHF性貧血可以改善患者的心功能和腎功能，大大減少患者住院率和所需利尿劑的劑量。隨后Silverberg等又進行了一項小樣本研究（n32），表明聯(lián)合應用皮下注射EPO和靜脈蔗糖鐵劑糾正重癥難治性患者（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）的輕度貧血（100～115 g/L），可以明顯改善患者的心功能，減少住院天數(shù)，減少呋塞米用量及腎損害的發(fā)生。聯(lián)合治療有明顯的協(xié)同效應，其療效優(yōu)于單用EPO。Darbepoetin-α是一種長效的紅細胞生成刺激蛋白，是目前最新的rh-EPO。Darbepoetin-α能夠持續(xù)升高患者的Hb濃度，增加患者的運動耐力和改善生活質(zhì)量，并且具有良好的耐受性^［16］。但是EPO的應用可能會產(chǎn)生一些副作用，如高血壓、血栓形成等，所以針對不同患者應用rh-EPO時應當權衡利弊。存在的問題也需要解決，如糾正貧血治療的時機、需要達到的最佳Hb濃度、rh-EPO和鐵劑的用藥劑量和方法等。5 小結貧血在CHF患者中十分常見，盡管其發(fā)病機制尚不完全明確，但病因可能與血液稀釋、鐵攝入不足、胃腸道吸收障礙、ACEI的應用、TNF-α的活性增加、炎癥性免疫激活等因素有關。貧血是CHF患者臨床預后不良的獨立預測因子，所以糾正CHF患者的貧血是CHF治療的新方向。EPO聯(lián)合靜脈鐵劑的應用有著良好的發(fā)展前景，但由于EPO潛在的高血壓、血栓栓塞的危險，還需要更大規(guī)模的臨床試驗，來進一步證實其長期應用的安全性和臨床效果。參 考 文 獻［1］ Silverberg DS，Wexler D，Blum M，et al.The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe，resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class，and markedly reduces hospitalizations.J Am Coll Cardiol，2000，35（7）：1737-1744.［2］ Ezekowitz JA，McAlister FA，Armstrong PW.Anemia is common in heart failure and is associated with poor 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