肺泡蛋白沉積癥

【關鍵詞】 肺泡蛋白沉積癥； 病因； 診斷 肺泡蛋白沉積癥（ Pulmonary alveolus protein deposition sickness， PAP） 是一種以肺泡及終末呼吸性細支氣管內富含過碘酸雪夫（PAS）染色陽性磷脂蛋白樣物質沉積為特征的少見疾病，1958年由Rose等人首先報道，故又稱Rosen-Castleman-Liebow綜合征^［1］。根據病因，可將本病分為先天性、原發性和繼發性三類。先天性PAP為常染色體隱性遺傳，由編碼肺泡表面活性物質（PS）B基因突變導致PS B缺乏和繼發性PS c合成障礙或由粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）受體β鏈的基因突變所致。繼發性PAP則多繼發于惡性腫瘤及其他導致患者免疫功能嚴重低下的疾病（最常見于血液系統惡性腫瘤，也可見于肺癌）、肺部感染（如分枝桿菌、奴卡菌、隱球菌、毛霉菌、組織胞漿菌和卡氏肺孢子蟲，以及人類免疫缺陷病毒感染等）及某些無機礦物質（如硅、各種金屬塵）或化學物質吸入。原發性PAP也稱為特發性PAP，是指病因不明，除外各種繼發因素及遺傳因素者^［2］。本文將著重對原發性PAP的發病機制和治療進展做一綜述。1 發病率PAP是一類罕見的疾病，年發病率約為0.2/100萬。90%PAP患者是原發性病例，男女之比約2.5∶1，本病各年齡組任何年齡均可發病，從嬰兒到70歲老人，但30～50歲中年人常見，約占病例總數80%^［3］。2 病因1958年，Rosen等^［4］首次報道了一組以肺泡腔內填充大量的無細胞形態的PAS陽性物質，肺泡間隔正常，沒有顯著的細胞浸潤為特點的病例，并將其稱為PAP。1965年，Larson等^［5］提出了PAP患者肺泡腔內的填充物是PS，猜測可能是由于產生過量、清除障礙或PS異常所致。1994年，兩組血液病學研究人員利用轉基因技術分別對粒核細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因敲除小鼠進行研究，意外發現GM-CSF缺乏可使小鼠肺泡內蛋白沉積，其組織病理學特征與人類PAP相似，人們才發現GM-CSF與PAP致病相關^［6，7］。1999年，Kitamura等在原發性PAP患者的血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中，檢測到了能夠特異性地抑制GM-CSF生物活性的抗GM-CSF多克隆IgG中和性抗體^［8］。2008年日本學者推測原發性PAP是一種具有抗GM-CSF自身抗體的自身免疫性疾病^［3］。實際上，PS主要由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成、儲存和分泌，再由Ⅱ型肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞攝取、降解和再利用，正常情況下這一過程保持動態平衡^［9］。而GM-CSF是一種刺激中性粒細胞和單核/巨噬細胞增殖和分化的生長因子，可通過誘導PU.1（一種ets家族轉錄因子）的表達來調節肺泡巨噬細胞終末期的分化，是激活肺泡巨噬細胞清除PS所必需的^{［10，11］}。原發性PAP患者血液和BALF中可檢測到高水平抗GM-CSF中和性抗體，這些抗體阻斷GM-CSF生物活性，使內源性GM-CSF水平相對減低，使巨噬細胞對PS清除和再利用能力降低。3 臨床表現本病發病多隱襲，臨床表現差異很大，有的無臨床癥狀，僅在體檢時發現（約占1/3），有的以繼發性肺部感染癥狀為首發表現，如咳嗽、發熱、胸部不適等（約占1/5）。典型癥狀為活動后氣急，逐漸進展至休息時亦感氣急，咳白色或黃色痰。繼發感染時，有發熱、膿性痰。少數病例可有消瘦、乏力、胸痛和咯血，極少數病例可合并肺心病。呼吸道癥狀與肺部病變受累范圍有一定關系。體格檢查則通常正常或肺部沒有特異性的體征，少數肺底有時可聞及少量捻發音，重癥患者可有發紺、吸氣性爆裂音、杵狀指和視網膜斑點狀^{［3，12，13］}。4 實驗室檢查4.1 血常規 多數患者血紅蛋白正常，僅少數輕度增高，白細胞正常。血沉正常。4.2 血生化檢查 80%PAP患者血清和BALF中乳酸脫氫酶（LDH）輕度增高，而其特異性同工酶無明顯異常。全肺灌洗或自發性緩解后，LDH能恢復正常。血清LDH可作為衡量疾病嚴重程度指標。少數患者可有血清球蛋白增高，無特異性^［2］。4.3 血清學檢查 原發性PAP患者血液和BALF中都能檢測到抗GM-CSF抗體，而先天性或繼發性PAP患者中，不能檢測到抗GM-CSF抗體，健康人群中只有0.3%呈陽性。血液和BALF中抗GM-CSF抗體陽性對診斷PAP具有高度敏感性（92%～100%）和特異性（98%～100%），可作為診斷原發性PAP的重要依據。處于疾病活動期需要治療患者，血清或BALF中抗GM-CSF抗體滴度顯著高于自發緩解的患者，抗GM-CSF抗體也可作為監測疾病活動性的指標^［14］。BALF中GM-CSF抗體水平與血清LDH、動脈血氧分壓、肺泡-動脈血氧分壓差、肺一氧化碳彌散量、胸片或胸部HRCT評分等顯示疾病嚴重程度的指標密切相關，但據報道GM-CSF抗體水平與疾病嚴重程度無平行關系，而血清LDH是唯一可預測治療反應的生化指標^［3］。近年來，有學者發現PAP患者血清中PS相關蛋白A（SP-A）和PS相關蛋白D（SP-D）較正常人明顯升高，但SP-A在特發性肺間質纖維化（IPF）、肺炎、肺結核和泛細支氣管炎患者也有不同程度升高，而SP-D僅在IPF、PAP和結締組織并發的肺間質纖維化患者中明顯升高，因此對不能進行支氣管鏡檢查的患者，行血清SP-A和SP-D檢查有一定的診斷和鑒別診斷意義^［15］。4.4 痰液檢查 近年來，有學者報道，在PAP患者痰中SP-A濃度較慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、IPF、肺炎和肺癌患者高出約400倍，提示痰SP-A檢查在肺部鑒別診斷中有一定意義，此方法尚需進一步研究證實^［15］。4.5 動脈血氣分析 PAP患者動脈血氧分壓和氧飽和度降低，動脈二氧化碳也降低。肺內分流較其他彌漫性肺間質纖維化患者亦明顯升高。5 輔助檢查5.1 胸片 典型胸部X線表現為從兩肺門向外放散的彌漫細小羽毛狀或結節狀陰影，邊界模糊，并可見支氣管充氣征。有典型“蝶翼征”，酷似心源性肺水腫但無肺水腫臨床表現。病變一般不發生鈣化，也不伴有胸膜病變或肺門及縱隔淋巴結腫大。5.2 胸部CT 尤其高分辨CT（HRCT）有很高診斷價值，主要表現為雙肺斑片狀陰影，可為對稱或不對稱性，致密影中可見支氣管氣影征，邊緣清晰、銳利。病變與周圍肺組織常有明顯界限且邊界不規則，形成較特征性的“地圖樣”改變。有時呈毛玻璃樣改變，小葉間隙和間隔不規則增厚，表現為多角形態“鋪路石”征或“瘋狂堆”（ crazy paving）。極少數病例有肺間質纖維化表現，往往是疾病晚期^［2，16］。5.3 肺功能檢查 輕度限制性通氣功能障礙和彌散障礙最常見，表現為肺活量和功能殘氣量降低，以肺彌散功能降低最顯著，沒有顯著氣流受限。病變早期，部分患者肺功能正常。1/3患者在靜息狀態下和超過半數患者在運動時，出現低氧血癥和肺泡-動脈血氧分壓差增大，這主要是通氣血流比例失調和肺內分流率增加所致^［2］。5.4 經纖支鏡肺活檢和開胸肺活檢 光鏡下可見肺泡腔和終末細支氣管內有大量無細胞形態呈顆粒狀的嗜酸性物質沉積，PAS染色陽性，奧星藍染色及黏蛋白卡紅染色陰性，肺泡和間質結構多數正常，有時可見輕度反應性增厚和肺泡Ⅱ型上皮細胞反應性增生伴有淋巴細胞浸潤，少數伴纖維化形成。電鏡下肺泡腔內可見髓樣多層狀結構，巨噬細胞胞漿內也有類似的包涵體。原發性PAP肺泡腔和遠端氣道PAS陽性物質較均勻一致，而繼發性PAP往往呈灶狀或分布不均勻^［2］。5.5 BALF檢查 BALF具有特征性表現。典型BALF外觀呈灰黃色牛奶狀或泥漿樣。細胞分類以巨噬細胞為主，也可以淋巴細胞為主，CD4/CD8比值可增高也可降低。巨噬細胞可呈泡沫樣改變，胞漿內可見PAS陽性包涵體，生化檢查如SP-A、SP-D可明顯升高。將BALF加福爾馬林離心沉淀后，用石蠟包埋，進行病理切片檢查，可見獨特的組織學變化：在彌漫性嗜酸顆粒的背景中，可見大的、無細胞結構的嗜酸性小體；PAS染色陽性，而奧星藍（Alcian blue）染色及黏蛋白卡紅染色陰性。電鏡下可見特征性的髓樣多層狀結構和層狀小體，其成分是磷脂^［2］。6 診斷由于PAP患者的癥狀不典型，故診斷主要依據胸部影像學檢查和支氣管肺泡灌洗（BAL）或經纖支鏡肺活檢。患者相對輕微癥狀與嚴重影像學表現或肺功能障礙的不平衡是本病特征之一。BAL和經纖支鏡肺活檢是目前診斷PAP的主要手段。經纖支鏡肺活檢或外科手術肺活檢是診斷的“金指標”。血清和BALF中SP-A和SP-D檢查對PAP的診斷有一定幫助。近來，隨著胸部高分辨率CT（HRCT）的應用，多數患者可根據病史、特征性影像學表現和BALF檢查確立診斷，無需經支氣管肺活檢或外科肺活檢。診斷原發性病例需要除外其他可能的病因。7 鑒別診斷由于本病相對少見，臨床醫師對其關注不夠，且其臨床表現多樣，胸部影像學表現不典型，易與肺水腫、肺炎、特發性肺間質纖維化、肺泡癌等相混淆，極易造成誤診，需予重視。8 治療8.1 全肺灌洗 BAL可將沉積在肺泡表面的活性物質排除，從而改善肺通氣和換氣功能。目前全肺灌洗是治療PAP主流的治療方法。當出現如下情況時，需予全肺灌洗。（1） 出現持續性或逐漸進展的呼吸衰竭表現；（2） 靜息時沒有明顯呼吸困難，但血氧飽和度較正常低5%以上。此外，對于沒有上述癥狀，但日常活動或體育運動明顯受限PAP患者，尤其是年輕人，也應予部分肺泡灌洗。對兒童PAP患者，目前沒有兒童型號的雙腔氣管內導管，只能予單側肺灌洗或應用氣管內套管行選擇性灌洗。Seymour等回顧性總結146例接受全肺灌洗PAP患者，一次全肺灌洗后，84%患者癥狀、血氣分析、影像學和肺功能改善，一般在灌洗后6周改善最明顯。但一次全肺灌洗后僅約20%患者持續緩解超過3年，多數患者在6～24個月后仍需反復灌洗，尤其對中重度患者則需定期反復進行^［17］。8.2 GM-CSF治療 由于GM-CSF在原發性PAP發病機制中起著重要作用，因此可考慮用外源性重組人類GM-CSF替代全肺灌洗治療原發性PAP，或作為全肺灌洗補充治療。目前GM-CSF皮下注射處于臨床試驗階段。2006年，Venkateshiah等報道了25例中度原發性PAP患者接受GM-CSF治療的臨床分析，該組患者皮下注射GM-CSF，初始劑量為每日250 mg，第2個月漸加量至每日5 pg／kg，第3個月加量至每日9 pg／kg，并維持該劑量至3～12個月。結果顯示48%患者臨床癥狀、氧合和生存質量明顯改善，患者對GM-CSF治療耐受良好，不良反應多數比較輕微。此外，有報道12例原發性PAP患者隔周霧化吸入GM-CSF 250 mg，2次／d，共吸入12周，其中11例有效。停藥后2例患者分別隨訪1年和2年，病情完全緩解。患者對霧化吸入GM-CSF耐受良好，隨訪30個月無嚴重不良反應^［18］。8.3 血漿置換 血漿置換是去除循環中各種免疫球蛋白、自身抗體和冷球蛋白的一項技術。可治療原發性PAP。目前血漿置換治療原發性PAP僅限于個案報道，全肺灌洗和GM-CSF治療失敗的1例PAP患者，血漿置換后氧合迅速改善^［19］。8.4 B細胞清除 美羅華（人源化CD20單抗）可通過選擇性清除B細胞，降低抗體產生，用于治療原發性PAP。目前美羅華治療PAP報道僅1例，該患者拒絕行WLL，而接受了1 g/次美羅華治療（治療第2天及第15天各予一次），治療后患者抗GM-CSF抗體滴度和活性下降，胸部CT平掃、血氧飽和度和6分鐘步行檢查明顯改善^［20］。8.5 聯合治療 每種單獨作用行之有效的方案都可考慮聯合應用，目前已有關于吸入GM-CSF聯合全肺灌洗^［21］及血漿過濾聯合全肺灌洗有效治療PAP^［22］報道。總之，PAP是一少見病，多起病隱匿，臨床表現多樣，胸部影像學與臨床表現不平衡，臨床需依賴胸部影像學、血生化、纖支鏡肺段灌洗、經纖支鏡肺活檢或外科肺活檢等來診斷。治療上仍以WLL為首選，對原發性PAP考慮予GM-CSF、血漿置換及美羅華治療。具體治療和對遠期預后影響等有待進一步臨床研究去解答。參 考 文 獻［1］ Trapnelt BC，Hitsett JA，Nakata K. 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