β受體阻滯劑在心血管疾病中的重要作用及應用要點

【關鍵詞】 β受體阻滯劑； 心血管疾病 β受體阻滯劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結合，從而拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體激動作用的一種藥物類型，廣泛用于心力衰竭（HF）、心律失常、各型冠心病及高血壓等心血管疾病的治療。為了進一步規范該類藥物的臨床應用，現結合文獻，綜述如下。1 β受體阻滯劑概述β受體阻滯劑在心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常等心血管疾病中發揮著極重要作用。β受體阻滯劑分非選擇性及β₁選擇性，其中β₁選擇性受體阻滯劑對β₁受體有更強的親和力，且不良反應更小。另外分為脂溶性和水溶性兩類。脂溶性β受體阻滯劑（如美托洛爾）可迅速被胃腸道吸收，并在胃腸道和肝臟廣泛代謝，口服生物利用度低，當肝血流下降（如老年、HF、肝硬化）時，藥物容易蓄積，較易進入中樞神經系統，因半衰期短，治療時有一定優勢。水溶性β阻滯劑（如阿替洛爾）胃腸道吸收不完全，主要從腎臟排泄，與其他肝代謝藥物無相互作用，甚少穿過血腦屏障，當腎小球率過濾下降（老年、腎功能障礙）時，半衰期延長。由于不同的β受體阻滯劑對不同亞型的β腎上腺素能受體親和力不同，對同一受體產生的內在擬交感活性不同，且一些次要特性，如藥物溶解性和藥理學特點不同，不同的β受體阻滯劑對心血管疾病治療效應有所區別，即不具有類效應，在HF患者中差異更顯著^［1］。β受體阻滯劑作用機制復雜，尚未完全明確，不同藥物作用機制可能有很多差異。對抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質毒性是此類藥物發揮心血管保護效應的主要機制。其他機制還有：（1）抗高血壓作用，降低心輸出量、抑制腎素釋放和血管緊張素Ⅱ產生。（2）抗心肌缺血作用，減慢心率、降低心肌收縮力、減少耗氧。（3）阻斷腎小球旁細胞受體，抑制腎腺素釋放和血管緊張素、醛固酮的產生，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）也有一定的阻斷作用。（4）改善心臟功能和增加左心室射血分數（LVEF）。β阻滯劑改善心臟功能是由于減慢心率從而延長心室舒張期充盈時間和冠狀動脈舒張期灌注時間，減少心肌氧需求，抑制兒茶酚胺誘導的脂肪組織游離脂肪酸的釋放，改善心肌能量代謝，上調腎上腺素能受體以及降低心肌過氧化應激。（5）抗心律失常作用。此類藥物具有心臟直接電生理作用，可減慢心率，抑制異位起搏點自律性，減慢傳導和延長房室結不應期。2 β阻滯劑在心力衰竭治療中的應用3項慢性收縮性心力衰竭的大型臨床試驗（CIBISⅡ^［2］、MeRIT-HF^［3］和COPERNICUS^［4］）分別用選擇性β₁受體阻滯劑比索洛爾、美托洛爾緩釋片和非選擇性的卡維地洛，階段結果分析表明，死亡率分別下降34%、34%和35%。3項試驗均因死亡率顯著下降而提前結束。β受體阻滯劑可以有效拮抗交感神經系統、RAAS及過度激活的神經體液因子，在心血管疾病的惡性循環鏈中起到重要的阻斷作用，在治療心力衰竭中能顯著降低死亡率。因此，國外指南均推薦應用這3種β受體阻滯劑。2.1 β阻滯劑在HF應用要點 （1）所有慢性收縮性HF、NYHA Ⅱ-Ⅲ級或Ⅰ級伴LVEF<40%患者均須終身應用β受體阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA Ⅳ級患者在病情穩定后，在專科醫生指導下也可應用。（2）有水腫的患者必須先應用利尿劑，待清除水腫，處于體重穩定的“干重”狀態方可應用。此時可先用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），也可先用β受體阻滯劑，重要的是應盡早使兩者合用，以改善患者預后。（3）推薦應用美托洛爾緩釋片或平片、比索洛爾或卡維地洛。從極小劑量起始，美托洛爾緩釋片12.5 mg/d或平片6.25 mg，2～3次/d，比索洛爾1.25 mg/d，卡維地洛3.125 mg，2次/d，逐漸增加劑量，每2～4周劑量加倍。（4）患者對β阻滯劑耐受劑量的監測指標是清晨靜息心率，應在55～60次/min，不宜低于55次/min。（5）β阻滯劑可用于舒張性HF，尤其適用于伴高血壓和左室肥厚、心肌梗死（MI）、有快速性心房顫動而需要控制心室率的患者。2.2 HF加重時的處理 慢性HF發生急性加重時，應注意鑒別是否與β受體阻滯劑的應用有關。如在用藥期間HF由輕至中度加重，首先應加大利尿劑和ACEI用量，以穩定臨床癥狀，并仍可繼續使用β阻滯劑。如HF惡化，可酌情暫時減量或停用β受體阻滯劑，待臨床癥狀穩定后，再加量或繼續應用，否則將增加死亡率。應盡量避免突然撤藥，以免引起反跳和病情顯著惡化。必要時可以短期靜脈應用正性肌力藥物，磷酸二酯酶抑制劑較受體激動劑更合適，因后者的作用可被β阻滯劑所拮抗。2.3 注意事項 （1）有支氣管痙攣性疾病、心動過緩（基礎心率低于60次/min）、二度或以上房室傳導阻滯屬禁忌證。（2）有明顯液體潴留，需要大量利尿者，暫時不能應用。（3）應用過程中須密切監測有無低血壓、液體、HF惡化、心動過緩或房室傳導阻滯等，并酌情調整劑量。3 β受體阻滯劑在高血壓治療中的應用3.1 β受體阻滯劑的降壓地位 β受體阻滯劑用于治療高血壓已有40多年，屬于降壓的“老藥”。臨床試驗表明，β受體阻滯劑單獨使用或與利尿劑合用，能夠顯著降低高血壓患者的病殘率和死亡率。如瑞典老年高血壓試驗（STOP）^［5］中，1627例70～84歲老人隨機分入安慰劑組和治療組，治療組從美托洛爾、阿替洛爾、吲哚洛爾或復方阿米洛利中選用1種治療，隨訪平均25個月。與安慰劑組相比，治療組的主要心血管事件減少40%，總死亡率降低43%。最近20多年來，鈣離子拮抗劑、ACEI、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）等“新藥”廣泛應用，在一些比較“老藥”和“新藥”的隨機雙盲臨床試驗中，β受體阻滯劑和（或）利尿劑的總體療效與鈣拮抗劑和（或）ACEI一樣好。如第2次瑞典老年高血壓試驗（STOP-2）^［6］中，6614例70～84歲患者隨機分入β受體阻滯劑或利尿劑、鈣拮抗劑和ACEI等3個治療組，平均隨訪4.5年。結果顯示，在同等程度降低血壓的情況下，利尿劑或β受體阻滯劑組的心血管病死亡率和主要心血管病事件的發生率均與ACEI組或鈣拮抗劑組相同。卡托普利預防試驗（CAPPP）^［7］中，10985例25～66歲的高血壓患者隨機分組接受常規降壓藥（利尿劑或β受體阻滯劑）或卡托普利治療，平均隨訪6.1年。結果顯示，兩組的主要終點事件發生率和總死亡率差異均無統計學意義。降壓治療協作組匯總分析也顯示，鈣拮抗劑和ACEI治療對心血管病主要終點事件的降低程度與利尿劑或β受體阻滯劑相似。循證醫學資料支持以下結論：抗高血壓治療的收益主要取決于血壓水平的降低。目前，大多數國家的高血壓指南都把利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI和ARB并列為第一線的降壓藥物。2007年版的歐洲高血壓指南再次強調，包括β受體阻滯劑在內的五大類降壓藥物都可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥，單獨使用或與其他藥物聯合使用。所以應該強調β受體阻滯劑在降壓過程中應作為一線降壓藥物，并不是鈣拮抗劑、ACEI和ARB使用后降壓效果不好才考慮使用的。3.2 關于β受體阻滯劑降壓作用的爭議 β受體阻滯劑是一大類藥物，其中各種藥物的療效及治療效益可能不盡相同。目前比較清楚的有兩點，第一，阿替洛爾雖然能夠降低血壓，但缺乏心血管保護作用，而其他一些β阻滯劑則有顯著減少心血管病事件的循證醫學證據。例如，1988年在美托洛爾高血壓及預防試驗（MAPHY）中入選3234病例，舒張壓在100～130 mm Hg，通過多中心隨機對照研究比較β受體阻滯劑與利尿劑對高血壓患者冠心病事件的預防作用，發現美托洛爾組心血管猝死風險減少30%（P0.017），總死亡率降低22%（P0.028），冠脈事件減少24%（P0.001）。因此，阿替洛爾療效不佳的結論不能簡單的推至其他β受體阻滯劑。第二，β受體阻滯劑用于老年單純高血壓患者的臨床效果不如其他類別藥物。這可能與老年患者的血漿腎素活性偏低和受體的敏感性下降或有關試驗中的β受體阻滯劑都采用阿替洛爾有關。3.3 β受體阻滯劑與其它類降壓藥物的合用 β受體阻滯劑與長效鈣離子拮抗劑合用，不僅可獲得協同降壓作用，還可以抑制鈣拮抗劑引起的反射性交感神經興奮。β受體阻滯劑與利尿劑的組合，以往多聯用以提高降壓療效，近年來的證據顯示，這種組合有增加新發糖尿病的危險，故應避免用于有代謝綜合征或易患糖尿病的高血壓患者。β受體阻滯劑與ACEI或ARB的聯合對一般高血壓患者不提倡應用，但在伴冠心病（尤其急性心肌梗死）或HF等特殊適應證患者中應予采用。高血壓患者常合并有糖尿病和（或）代謝綜合征。鑒于一些β受體阻滯劑對糖、脂代謝有不利影響，在理論上，β受體阻滯劑不是高血壓伴糖尿病或代謝綜合征患者的最佳選擇。但糖尿病并不是β受體阻滯劑的禁忌證。首先，高血壓合并糖尿病的患者發生心血管病事件的危險性顯著增高，使用β受體阻滯劑后的得益明顯超過風險；其次，涉及糖、脂代謝的胰β細胞主要是β₂受體，采用選擇性的β₁受體阻滯劑或兼有α受體阻滯劑擴血管作用的β受體阻滯劑，可減少或避免對糖、脂代謝的不利影響。對于有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的高血壓患者到底能否應用β受體阻滯劑，目前尚有爭議。選擇性的β₁受體阻滯劑理論上不會引起氣道痙攣，但對于支氣管痙攣性的COPD患者建議慎用，以免發生危險。3.4 β受體阻滯劑在高血壓治療中的應用要點 β受體阻滯劑是初始和長期應用的降壓藥物之一，可單用或與其他降壓藥合用。推薦應用無內在擬交感活性、β₁受體選擇性較高或兼有α受體阻滯劑擴血管作用的β受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。這些藥物對代謝影響小，不良反應少。β受體阻滯劑和長效二氫類鈣拮抗劑合用是目前推薦的降壓藥物聯合應用方案之一，β受體阻滯劑和ACEI（或ARB）聯合適用于高血壓合并冠心病患者。4 β受體阻滯劑在冠心病治療中的應用4.1 作用機制 β受體阻滯劑有益于各種類型的冠心病患者。一是通過降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時延長心臟舒張期，增加冠狀動脈及其側支的血供和灌注，從而減少和緩解日常生活中或運動狀態下心肌缺血的發生，提高生活質量。二是可縮小梗死范圍，減少致命性心律失常的發生，降低包括心源性猝死在內的急性期病死率和各種心血管事件發生率。三是長期應用可改善患者的遠期預后，提高生存率，即有益于冠心病的二級預防。β受體阻滯劑對于穩定性冠心病患者預后的影響，目前尚無大型臨床研究的證據。但β受體阻滯劑資料匯總項目對有心絞痛病史的亞組所做的分析表明，β受體阻滯劑使死亡率明顯降低，一些隨機對照研究結果也肯定了β受體阻滯劑對無心肌梗死（MI）史或高血壓穩定的心絞痛患者的有益作用。因此，該藥有預防猝死、特別是心臟猝死和MI的作用^［8～10］。其中，預防猝死是β受體阻滯劑所獨有的。β受體阻滯劑在冠心病中的應用研究最多，也最廣泛。尤其是在心肌梗死方面。如1981年哥德堡研究，該研究選取1395例急性心肌梗死（AMI）后病例，通過雙盲對照研究評估美托洛爾對早期和長期隨訪過程中，急性心肌梗死患者死亡率的影響^［11］。主要終點為心肌梗死后3個月死亡率，次要終點為心肌梗死后2年死亡率，發現美托洛爾使發生急性心肌梗死后前3月的死亡風險降低36%。AMI后1年和2年時死亡率分別降低31%和23%，顯著減少再梗死率、急性期室顫的發生和急性期室速的發生以及和利多卡因的使用，減少或預防缺血性胸痛的發生和鎮痛劑的使用，縮短住院天數。1985年MIAMI研究選取5778例確診或疑似的AMI病例，通過雙盲隨機對照研究評估美托洛爾短期使用對AMI預后的影響，研究終點為死亡率。研究得出，15天時安慰劑組有142例（4.9%）死亡，美托洛爾組有123例（4.3%）死亡（P0.29）；在高危死亡組（2038名患者），美托洛爾使高危人群死亡率降低29%；美托洛爾組室顫事件次數有減少趨勢，共發生24次，安慰劑組發生54次；美托洛爾可明顯降低室上性快速型心律失常的發生，降低強心苷及其他抗心律失常藥物和止痛藥物的使用。這些證據表明，應用β受體阻滯劑可降低MI后死亡率及再梗死率。4.2 β受體阻滯劑在冠心病治療中應用的要點 所有的穩定型冠心病尤其勞力性心絞痛患者需應用β受體阻滯劑，伴陳舊性MI、HF或高血壓患者應優先使用。首選受體β₁阻滯劑，口服從小劑量（約相當于目標劑量的1/4）開始，逐漸遞增，使靜息心率降至55～60次/min。β受體阻滯劑抗心絞痛的目標劑量為：美托洛爾平片25～75 mg，2次/d，或緩釋片50～150 mg，1次/d；比索洛爾5～10 mg，1次/d；阿替洛爾12.5～50 mg，2次/d；普萘洛爾20～80 mg，2～3次/d。ST段抬高的MI急性期口服β受體阻滯劑適用于無禁忌證的所有患者。靜脈應用β受體阻滯劑適用于較緊急或嚴重的狀況如急性前壁MI伴劇烈的缺血性胸痛或顯著的高血壓，其他處理未能緩解且無禁忌證的患者。ST抬高的MI急性期β受體阻滯劑口服方法同穩定型冠心病，靜脈給藥多選擇美托洛爾，首劑2.5 mg緩慢靜注（5～10 min），必要時30 min后可重復1次。亦可考慮用艾司洛爾、拉貝洛爾靜脈制劑。末次靜脈給藥后應以口服制劑維持。非ST段抬高的急性冠脈綜合征（ACS）應用β受體阻滯劑的適應證和方法與ST段抬高的MI相似。所有的冠心病患者均應長期應用β受體阻滯劑作為二級預防。ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌證不能使用，則在出院前應再次評估，盡量應用β受體阻滯劑，以改善預后。注意事項：應用β受體阻滯劑前必須評估患者有無下列禁忌證。（1）有HF臨床表現（如Killip≥Ⅱ級）。（2）伴低心排出量狀態如末梢循環灌注不良。（3）伴心源性休克較高風險（包括年齡>70歲，基礎收縮壓<110 mm Hg、心率>110次/min等）以及二、三度房室傳導阻滯。有禁忌證的患者不得應用β受體阻滯劑，尤其不得靜脈應用β受體阻滯劑。5 β阻滯劑在心律失常治療中的應用5.1 作用機制 β受體阻滯劑是唯一能降低心源性猝死從而降低總死亡率的抗心律失常藥物。通過阻滯兒茶酚胺對心臟的β腎上腺素能的作用，減慢房室結的傳導，阻滯鈣離子內流，減慢竇性心律，抑制自律性，同時也可以減慢房室結的傳導^［12］。β受體阻滯劑可能引起旁路具有前傳功能患者（即顯性預激綜合癥）的快速心室反應，導致血壓下降，甚至發生心室顫動。因此，這類患者禁用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑不能轉復心房撲動，但它能有效降低心房撲動患者的心室率。β受體阻滯劑對預防心房顫動發生、控制發作時的心室率、促使心房顫動轉復性心律都可能有效。β受體阻滯劑能有效控制交感神經興奮相關的室性心律失常，包括運動誘發的心律失常、AMI、圍手術期心律失常和HF相關的心律失常，并能有效預防心源性猝死。5.2 β受體阻滯劑在心律失常治療中的應用要點 竇性心動過速有臨床癥狀，尤其伴焦慮、MI后、HF、甲狀腺功能亢進和β受體功能亢進狀態。室上快速性心律失常，如房性早搏、局灶性房性心動過速、房室結折返性心動過速、陣發性室上性心動過速、局灶性交界性心動過速或非陣發性交界性心動過速。β受體阻滯劑不能轉復心房撲動，但能有效降低心室率。心房顫動：（1）控制心房顫動急性期心室率很有效。（2）口服可長期控制心房顫動心室率。（3）可促使心房顫動轉復為竇性心律并維持竇性心律。室性心律失常：與交感神經興奮相關的室性心律失常，與AMI、圍手術期及HF相關的心律失常，室性早搏，持續性心動過速，預防各種原因所致嚴重的心律失常與心源性猝死，長QT綜合征，以及兒茶酚胺相關的多形性室性心動過速。所有的快速心律失常：尤其是自律性及觸發性快速心律失常都伴有不同程度的交感神經興奮性增強。因此，除非患者存在應用的禁忌證，否則β受體阻滯劑是所有快速心律失常的首選用藥。參 考 文 獻［1］ 諸均仁，桑國衛.中華人民共和國藥典:臨床用藥須知-化學藥和生物制品卷（2005年版）.北京:人民出版社，2005:181-184.［2］ Tepper D.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised intervention Trial in Congestive heart failure （MERIT-HF）.Lancet， 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