慢性乙型肝炎干擾素抗病毒應答停藥后復發的治療

【摘要】 目的 探討聯合應用干擾素與拉米夫定治療慢性乙型肝炎干擾素應答停藥后復發的療效。方法 38例慢性乙型肝炎患者（聯合組）接受干擾素與拉米夫定聯合治療，干擾素5 MU，每周3次肌肉注射，8周后加用拉米夫定100 mg/d頓服，α干擾素治療1年后停用，拉米夫定堅持服藥。對照組39例拉米夫定100 mg/d頓服。療程：兩組病毒無耐藥變異者，拉米夫定堅持服藥。結果 聯合組9個月、12個月及隨訪6個月HBV DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率明顯高于對照組（P<0.05）；ALT復常率無顯著性（P>0.05）。結論 聯合應用干擾素與拉米夫定治療慢性乙型肝炎干擾素應答停藥后復發患者較單用拉米夫定療效好，是可行的聯合抗病毒治療措施。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎； 干擾素； 拉米夫定

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α干擾素為治療慢性乙型肝炎抗病毒治療首選藥物之一，HBe血清轉換率在30%～40%左右，但停藥后仍有部分復發。近6年來，筆者所在醫院對77例干擾素治療應答后復發的HBsAg陽性慢性乙型肝炎患者采用a干擾素聯合拉米夫定再治療，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 77例2004年6月～2010年8月在筆者所在醫院治療的HBsAg陽性慢性乙型肝炎患者，入選病例符合2005年12月中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準^［1］。所有患者均經重組干擾素α 5 MU每周3次，肌肉注射1年，停藥時TBIL正常。ALT≤0.5×ULN，HBV DNA陰性，HBeAg陰性，抗-HBE陽性，停藥1～2年，復發后所有病例HBV DNA均為陽性，定量在105～108 copies/ml，HbeAg陽性50例，肝功能TBIL、ALT同停藥時比較有不同程度的升高。其中男54例，女23例，年齡30～45歲，平均36.5歲。隨機分兩組，聯合組38例，對照組39例，兩組病例均排除慢性重型肝炎、肝癌、酒精性肝病及HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染等。治療前兩組在性別、年齡、病程、肝功能、血清、HBV DNA定量方面的差異均無統計學意義。

1.2 方法 聯合組用α干擾素5 MU，每周3次肌肉注射，8周后加用拉米夫定100 mg/d頓服，α干擾素治療1年后停用，拉米夫定堅持服藥。對照組拉米夫定100 mg/d頓服。兩組在保肝綜合治療方面相同。療程：兩組病毒無耐藥變異者，拉米夫定堅持服藥，兩組在3、6、9、12個月時進行療效比較，并隨訪6～18個月。

1.3 觀察方法 兩組均于治療前后，定期檢測血、尿常規，肝腎功能，血清ALT復常率，乙肝五項，HBV DNA定量，熒光定量PCR儀檢測。定期檢測病毒耐藥變異。

1.4 統計學處理 應用SPSS軟件進行統計學分析，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組在3、6、9、12個月及隨訪6個月時ALT復常率見表1，血清HBeAg轉換率見表2，HNV DNA轉陰率見表3。

2.2 不良反應 對照組未見明顯不良反應；聯合組有類流感綜合征、脫發、皮疹和一過性骨髓抑制等副反應，均能耐受。

2.3 隨訪

2.3.1 拉米夫定服用12月以上，HBeAg/HBeAb發生血清轉換后，如肝功能正常，抗HBe陽性，HBV DNA陰性，拉米夫定堅持服藥。隨訪6～12個月，聯合組有2例HBsAg轉陰。

2.3.2 耐藥變異 治療12～36個月，對照組有6例（15.38%），聯合組有3例（7.89%）血清HBV DNA重新出現YMDD檢測陽性，肝功能轉氨酶升高；對照組有1例變異后出現肝功能失代償，膽紅素、轉氨酶升高，腹水，經保肝綜合治療，病情逐漸好轉。

3 討論

干擾素具有抗病毒、免疫調節、抗腫瘤和抗細胞增殖作用，但干擾素使用時機體可產生中和抗體，乙肝病毒可出現C基因區變異，其臨床療效還不高，HBeAg/抗-HBe轉換率在30%～40%左右，遠期療效也不穩定，易出現反跳現象^［2，3］。拉米夫定是核苷類抗病毒藥，能有效抑制HBV DNA聚合酶，迅速降低體內HBV復制水平，但對肝細胞內HBV復制的起始模板cccDNA無直接抑制作用，近期療效好，長期使用易出現病毒基因突變，產生耐藥性而降低遠期療效。兩者作用機制不同，聯合應用，理論上能增加抗病毒治療的靶部位，增強機體的免疫清除能力，兩者協同作用能迅速減少病毒負荷，減少病毒基因突變及耐藥的機會，從而提高抗病毒效果^［4］。本組資料結果顯示，干擾素治療應答后復發采用α干擾素聯合拉米夫定抗病毒比單用拉米夫定療效顯著，該資料顯示3個月時兩組HBeAg血清轉換率差異無統計學意義（P>0.05），而9個月和12個月及隨訪6個月時兩組血清轉換率、HBV DNA轉陰率均有增加，聯合組顯著高于對照組（P<0.05），ALT復常率也高于對照組，但無統計學意義，YMDD變異率則低于對照組。綜上所述，干擾素治療應答后復發者對干擾素與拉米夫定治療依從性良好，可能由于病例數有限及隨訪時間還不夠長，其遠期療效有賴于進一步的跟蹤隨訪及大樣本的深入研究。

參 考 文 獻

［1］ 中華醫學會.慢性乙型肝炎防治指南.臨床肝膽病雜志，2006，22(1):3-15.

［2］ Marcellin P. Advances in therapy for chronic hepatitis B. Semin Liver Dis，2002，22(1):33-36.

［3］ Lewin S， Walters T， Locarnini S. Hepatitis B treatment: rational combination chemotherapy based on viral kinetic and animal model studies. Antiviral Res，2002，55(3):381-396.

［4］ 吳杭源.拉米夫定單用與聯用α干擾素治療乙型肝炎的療效觀察.中華醫藥雜志，2003，12(3):597-599.

（收稿日期：2011-09-26）

（本文編輯：王宇）