沙利度胺抗腫瘤血管生成作用及臨床研究進展

【摘要】 沙利度胺最初作為鎮靜藥、止吐藥應用，因致畸性而被撤出市場。隨后的研究發現，沙利度胺具有抗炎及免疫調節的作用，1998年美國FDA批準其用于治療麻風病結節性紅斑。20世紀90年代隨著對血管生成對腫瘤增殖、生長重要性的日益認識，其抗血管生成活性也逐漸被發現，研究證實，沙利度胺有明顯的抗血管生成作用，可減少血管生成相關因子VEGF、bFGF等的分泌，而腫瘤發生、發展和轉移需在局部新生血管的滋養下方可進行，因此，沙利度胺對部分腫瘤具有抑制作用。目前，沙利度胺已經成為復發和難治多發性骨髓瘤標準治療的一部分，和其他藥物聯用對神經膠質細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、子宮平滑肌瘤等的治療有一定效果。

【關鍵詞】 沙利度胺； 腫瘤； 抗血管生成

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沙利度胺（thalidomide，TLD），又名酞胺哌啶酮或反應停，為谷氨酸衍生物，屬非巴比妥類鎮靜催眠藥，藥理學分類屬于免疫調節劑。由于本品可導致短肢畸形，于1962年撤出市場，然而有關研究并未停止，1998年美國FDA批準其用于治療麻風病結節性紅斑，再次引起了廣泛關注。研究發現，沙利度胺的抗腫瘤作用與抑制腫瘤的新生血管形成有關，可能是導致新生兒先天畸形的機制之一。體外及體內的實驗證實沙利度胺具有抗腫瘤血管生成的作用^［1，2］，其抗腫瘤血管生成的臨床試驗也正在研究中。本文就沙利度胺抗腫瘤血管生成作用及臨床研究進展做以下綜述。

1 沙利度胺的抗血管生成作用

血管生成（angiogenesis）指的是組織利用既存血管產生新的血管的過程。腫瘤組織在其生長過程中，往往會誘導新的血管的生成，以提供腫瘤生長所需的營養和氧氣，同時通過血管向其他組織輸送轉移細胞，并在機體的其他部位繼續生長和誘導血管形成，導致腫瘤轉移。這個在腫瘤生長過程中被誘發的血管生成現象，稱之為腫瘤新生血管生成。腫瘤血管形成主要與以下兩個方面有關，一方面腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內皮細胞，促進內皮細胞的增殖和遷移，另一方面內皮細胞旁分泌某些生長因子或細胞因子類的多肽物質，如成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)和肝細胞生長因子(HGF)等，刺激腫瘤細胞的生長。而抑制這一過程的任何環節將能明顯阻止腫瘤組織的發展、擴散和轉移。

1.1 沙利度胺對血管內皮細胞生長因予(VEGF)的影響 1989年，Gospodarowicz等在牛垂體濾泡星狀細胞體外培養液中首先提純得到了一種具有強大促血管生成作用的細胞因子——血管內皮生長因子(VEGF)，是目前已知的促血管生成的主要細胞因子，與腫瘤血管生成密切相關。在惡性腫瘤組織中，主要表達于癌細胞漿和細胞膜，癌細胞合成分泌VEGF后，以旁分泌的形式特異性地與血管內皮細胞膜受體結合，促進細胞增殖，同時通過提高血管通透性，加速纖維素在腫瘤間質中沉積等作用，最終促進新生血管形成和腫瘤生長^［3~5］。

目前多數學者認為，沙利度胺抑制血管形成的作用主要是通過抑制TNF-α的生物學活性從而降低VEGF的產生，Aydoganl等^［6］的研究顯示，沙利度胺可降低豚鼠視網膜缺血/再灌注損傷中VEGF的水平。Verheu等^［7］以TLD與舒林酸合用對VEGF誘導的兔角膜血管生成抑制率達74％。Kotoh等^［8］用人食道鱗狀上皮細胞癌細胞株ES 63、ES 80接種裸鼠形成荷瘤模型，運用沙利度胺200 mg/（kg#8226;d）治療后發現，瘤體中VEGF mRNA表達減少，且瘤體微血管密度明顯減少。

1.2 沙利度胺對堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的影響 堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)是一組對中胚層來源的細胞有強烈促增殖和分化資源的細胞生長調節因子，對肝素有較強的親和性。bFGF為不含糖的分子量為16 Kda的肽類，分布較廣泛。bFGF對內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等有很強的促有絲分裂作用，在體內外均有促血管生成作用。現已證實bFGF能促進腫瘤細胞增殖、刺激腫瘤血管的形成和腫瘤轉移。其促進血管生成的機制如下：（1）促進血管內皮細胞的增殖和遷移。（2）促進具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放。（3）促進內皮細胞形成管狀結構。

研究表明，對血管生成刺激因子bFGF表達豐富的腫瘤，沙利度胺的抑瘤效果明顯，對弱表達或不表達者，其抑瘤作用差。Steins^［9］對部分急性髓細胞性白血病患者使用沙利度胺后，發現藥物對腫瘤細胞的生長無直接抑制作用，但微血管密度顯著F降并伴有血漿bFGF水平的下降。

1.3 其他機制 Jin等^［10］報道，沙利度胺通過抑制IL-1β介導的p38 MAPK活性而降解COX-2 mRNA，從而下調前列腺素E2的表達，繼而抑制血管生成。Li等^［11］聯合沙利度胺與化療藥物治療人前列腺癌異種移植模型的研究表明，沙利度胺可通過增加凋亡/死亡循環內皮細胞(CECs)水平和增強多西紫杉醇的細胞毒性抵抗腫瘤血管內皮細胞，從而在聯合抗癌治療中起抗血管生成作用。Stephens等^［12］認為，沙利度胺是通過合成整合素α、β來調控血管生成。也有學者認為，沙利度胺的抗血管生成作用與轉錄因子NF-KB有關。

2 沙利度胺抗腫瘤血管生成的臨床研究進展

2.1 多發性骨髓瘤及其他血液性疾病 多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見的漿細胞克隆性增生的惡性疾病。1997年Singhal等^［13］首次發現沙利度胺對難治復發多發性骨髓瘤患者有效。目前Thd已被美國FDA批準與地塞米松聯合治療多發性骨髓瘤。Rajkumar等^［14］在一項臨床研究中將多發性骨髓瘤患者隨機分為兩組:A組(地塞米松組)患者以28 d為一治療周期，其間1～4 d、9～12 d、17～20 d給予地塞米松(40 mg/d)；B組(聯合用藥組)患者除給予地塞米松外，另加用Thd(200 mg/d)。結果顯示，A組的治療有效率為25%～35%，B組的治療有效率為50%～60%，與其他化療藥物，如順鉑、甲烯土霉素、環磷酰胺、依托泊苷、克拉仙霉素等合用治療這種復發性和頑固性的多發性骨髓瘤時，Thd都有不同程度的促進治療作用。有關沙利度胺對以前未治療的MM患者療效的系統回顧和meta分析表明，當沙利度胺用于未行移植治療的患者和作為ASCT后的維持治療時都能提高最新診斷為MM患者的總生存數^［15］。Kumar等^［16］在一項多發性骨髓瘤的臨床研究中，測定患者骨髓微血管密度(microvessel density，MVD)，總共檢測81例患者以評價骨髓血管新生。結果表明，對沙利度胺有效的患者MVD明顯降低(MVD減少的平均數是12，P<0.001)，而與之相反的是，對沙利度胺無效的患者MVD無明顯變化。在惡性血液病中，首先應用反應停治療的是MM，此外還試用于急性白血病(AL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓纖維化(MF)及慢性髓系白血病(CML)等。

2.2 神經膠質細胞瘤 神經膠質瘤的治療以手術治療為主，但因腫瘤浸潤性生長，難以完全切除，通常效果不佳，一般主張綜合治療，即術后配合化學治療。Murphy等^［17］制備了大鼠外周皮下和顱內神經膠質瘤模型，并給模型大鼠使用占食物攝入量1%的TLD和順鉑(1 mg/kg)。結果發現，聯合使用TLD和順鉑可使大鼠皮下和顱內腫瘤的體積顯著減小，并可選擇性增加順鉑在顱內腫瘤中的含量，用藥后顱內腫瘤中順鉑含量增加10倍，而皮下腫瘤中順鉑含量僅增加2倍；同時，顱內腫瘤細胞中VEGF含量降低75%，皮下腫瘤細胞中VEGF含量降低50%。這表明，TLD可顯著增加順鉑的療效，并且不增加對腦和腎臟的毒性。研究者認為，基于TLD與化療藥物的這種協同作用，有可能使那些在以前研究中被認為對神經膠質瘤無效的藥物重煥生機。

2.3 前列腺癌 前列腺癌(prostate cancer)是老年男性生殖系統常見的惡性腫瘤，有多種表型各異的細胞克隆，包括雄激素敏感表型、雄激素依賴與非依賴表型。目前以多西他賽(docetaxel，多西紫杉醇)為基礎的化療方法是非雄激素依賴型前列腺癌的標準治療方案。Drake等^［18］引在一項開放性的非雄激素依賴表型前列腺癌的Ⅱ期臨床研究中發現，在常規激素療法基礎之上，每天睡前給予沙利度胺100 mg口服，治療20例患者，總共給藥6個月，bFGF濃度從2.4 pg/ml下降到0.6 pg/ml，VEGF濃度從262.4 pg/ml下降到151.5 pg/ml，與之相反的是，單純使用激素療法組的bFGF升高到6.3 pg/ml，VEGF升高到337.5 pg/ml，兩組之間bFGF的變化有統計學差異，而VEGF的變化無統計學差異。有研究者給非雄激素依賴型前列腺癌患者聯合使用Thd(200 mg/d)、磷雌氮芥(estramustine，第1～3 d、8～10 d、15～17 d給藥，3次/d)和多西他賽(每周30 mg/m2，連用3～4周)，結果90%的患者前列腺特異抗原水平降低50%以上，療效較好^［19］。

2.4 乳腺癌 乳腺癌可分為非浸潤性和浸潤性兩大類，尤以后者惡性程度高。Baidas等^［20］做了一項沙利度胺治療轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。結果表明，沙利度胺大劑量組和小劑量組的不良反應未見明顯差別。測定的血管生成因子與治療前對比，bFGF變化百分比的均數為負37％，VEGF是正60％，TNF-α為正79％，其中只有TNF-α達到了統計學差異。該項研究發現，單獨使用沙利度胺對于轉移性乳腺癌幾乎無效，建議進一步的研究應該聯合使用其他藥物，并且選擇使用小劑量沙利度胺。

2.5 子宮平滑肌瘤 子宮具有豐富的血供，子宮內膜出現復雜的周期性變化，這種周期變化具有血管生成的過程。并且在子宮內膜癌中，肌層浸潤深度和病理分級均與血管生成相關。給子宮平滑肌瘤患者使用Thd，起始劑量為200 mg/d，每隔2周增加200 mg/d，直到1000 mg/d，結果，只有25%的患者完成了治療周期，且在完成治療周期的患者中，24%的患者病情穩定，66%的患者病情不同程度惡化，未達到預期的治療效果。研究者發現，治療過程中患者血清bFGF水平顯著降低，但VEGF水平并未見下降，具體原因還有待進一步研究^［21］。

3 結語

近十幾年來，惡性腫瘤的發生、發展與血管生成和VEGF的關系日益受到關注，抗血管新生治療已經成為抗腫瘤治療的熱點之一。沙利度胺抗腫瘤生成的具體機制尚不十分清楚，但越來越多的動物實驗及臨床研究都表明，沙利度胺可抑制VEGF、bFGF誘導的新生血管形成。目前，以抗腫瘤血管形成為靶點的治療策略已成為腫瘤治療的一個新熱點，相信對于TLD作用機制的研究將為多種腫瘤的治療開辟一條新途徑。目前的主要問題有：（1）篩選敏感腫瘤，需要更多病種的大樣本、多中心的臨床試驗。（2）盡管沙利度胺具有臨床抗腫瘤的益處，但也要警惕可能發生的毒副作用。諸如嗜睡、便秘、皮膚干燥、皮疹，需暫時停藥。少見不良反應有水腫、甲狀腺功能低下、心動過緩、中性粒細胞減少、繼發性停經等。盡管目前也有少量的沙利度胺與其他藥物聯合的臨床試驗報道，但尚未見療效確切的臨床研究，需要進一步研究沙利度胺與化學治療、生物治療以及放療等聯合治療方案^［22］。（3）臨床上藥效評價困難。在臨床實驗早期，由于其本身的特點，腫瘤新生血管生成抑制劑沙利度胺并不能像傳統化療藥物一樣明顯，快速地致使腫瘤萎縮。在臨床上，如果只用腫瘤新生血管生成抑制劑進行治療，大多數情況是，在最初一段時間，幾乎看不到療效，大多只有在幾個月后才有緩慢的腫瘤萎縮。因此，大多都是同傳統化療藥物聯合用藥，同單用傳統化療藥物比較來進行腫瘤新生血管生成抑制劑的臨床評價。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-10-13）

（本文編輯：郎威）