來(lái)曲唑用于45例多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵臨床療效觀察

【摘要】 目的 探討來(lái)曲唑（LE）對(duì)多囊卵巢綜合征不孕婦女促排卵的影響。方法 將多囊卵巢綜合征導(dǎo)致不孕的45例患者分為(2.5 mg/d)LE+HMG、(5 mg/d)LE+HMG、(2.5 mg/d)LE 、(5 mg/d)LE四組，比較其促排卵效果。結(jié)果 來(lái)曲唑可有效用于促排卵。來(lái)曲唑半衰期短，通過(guò)外周和中樞兩方面發(fā)揮促排卵作用，無(wú)類似氯米酚的抗雌激素作用，促排卵效果好。結(jié)論 來(lái)曲唑治療不孕癥效果良好，且5 mg/d用量比2.5 mg/d效果好。

【關(guān)鍵詞】 來(lái)曲唑； 不孕癥； 人絕經(jīng)期促性腺激素； 促排卵； 卵泡發(fā)育

Clinical efficacy of ovulation induction of Letrozole for 45 cases of infertile patients with polycystic ovary syndrome ZHANG Ting-hui，SONG He-di. Maternal and Child Health Hospital of Lianyungang， Lianyungang 222000，China

【Abstract】 Objective To discuss the clinical efficacy of ovulation induction of Letrozole for infertile patients with polycystic ovary syndrome.Methods 45 patients of infertile patients with polycystic ovary syndrome were divided into four groups:(5 mg/d)LE+HMG、(5 mg/d)LE+HMG、(2.5 mg/d)LE 、(5 mg/d)LE.The effect of ovulation induction were compared.Results Letrozole can used to promote ovulation effectively.Letrozole with short half-life play role through both central and peripheral without similar urge oviposit of chlorine meters anti-estrogen effects.Conclusion Letrozole has good effect in the treatment of infertility，and effect of 5 mg/d is better than that of 2.5 mg/d.

【Key words】 Letrozole; Barrenness; HMG; Ovulation induction； Follicular development

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來(lái)曲唑(1etrozle，LE)為人工合成三苯三唑類衍生物，是一種口服的、具有高度特異性的非甾體類第三代芳香化酶抑制劑^［1，2］，主要用于雌激素依賴性腫瘤，尤其是乳腺癌的治療。隨著對(duì)其特殊作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的臨床研究表明，LE在輔助生育促排卵中發(fā)揮重要作用。促排卵是輔助生殖技術(shù)(ART)中最重要的環(huán)節(jié)，目前臨床上最常用促排卵藥物有兩種，氯米芬(CC)和促性腺激素(Gn)，包括人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)和卵泡刺激素(FSH)，但CC由于抗雌激素作用，使宮頸黏液質(zhì)量差、子宮內(nèi)膜薄、卵泡未破裂黃素化等，致高排卵率低妊娠率^［3］。Gn則有高多胎率、卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)及費(fèi)用高等缺點(diǎn)。而LE用于促排卵不良反應(yīng)小、促排卵效果好，已引起廣泛關(guān)注。本研究通過(guò)對(duì)臨床45例多囊卵巢綜合征不孕癥患者的用藥治療來(lái)分析來(lái)曲唑的臨床促排卵效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年12月1日～2010年6月1日于連云港市婦幼保健院生殖醫(yī)療中心就診，行LE或LE+HMG促排卵指導(dǎo)同房或行夫精宮腔內(nèi)人工授精的多囊卵巢綜合征不孕癥患者45例。45例患者夫婦雙方均經(jīng)過(guò)不孕不育的系統(tǒng)檢查，女方檢查生殖內(nèi)分泌各項(xiàng)激素正常，符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)；輸卵管通暢試驗(yàn)檢查至少有一側(cè)輸卵管通暢且通暢側(cè)排卵；宮腔鏡檢查排除宮腔內(nèi)的異常。男方精液檢查正常或符合人工授精標(biāo)準(zhǔn)。45例患者的平均年齡(27.56±3.46)歲，不孕時(shí)間(2.64±1.57)年，原發(fā)性不孕占66.67％(30/45)，繼發(fā)性不孕占33.33％(15/45)。

1.2 藥物與促排卵方案 來(lái)曲唑(芙瑞，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))促排卵方案：從月經(jīng)第3天開(kāi)始，每日1次口服，每次2.5 mg或5 mg，連服5 d。LE+HMG促排卵方案：LE服用方法同上，月經(jīng)第8～10天監(jiān)測(cè)卵泡，若優(yōu)勢(shì)卵泡直徑＜10 mm，則可先觀察2～3 d或直接加用HMG，從75 IU/d開(kāi)始，肌肉注射，每3天監(jiān)測(cè)1次卵泡，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況，逐漸加量，最大量用至150 IU/d。

1.3 卵泡監(jiān)測(cè) 于月經(jīng)周期第8～10天，開(kāi)始應(yīng)用陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，如最大卵泡平均直徑＜10 mm，則肌肉注射HMG (珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn))75 IU/d，3 d后如無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)，再肌肉注射HMG 75 IU/d漸增至150 IU/d，至尿LH陽(yáng)性或優(yōu)勢(shì)卵泡(直徑≥14 mm)增長(zhǎng)為成熟卵泡數(shù)(直徑≥18 mm)以上；如優(yōu)勢(shì)卵泡增長(zhǎng)速度＜1 mm/d，則肌肉注射HMG 75 IU/d，3 d后若無(wú)改善則肌肉注射HMG 150 IU/d。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡最大直徑≥18 mm或尿LH 陽(yáng)性，肌肉注射hCG 10 000 IU，誘發(fā)排卵，囑患者于注射日或次日同房；或hCG注射后24 h或36 h行宮腔內(nèi)人工授精(Intrauterine insemination，IUI)。所有患者在hCG注射后48 h經(jīng)超聲證實(shí)卵泡是否破裂。在排卵后給予肌肉注射黃體酮20 mg/d，或hCG 2000 u，隔日1次，共14 d。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) 排卵后14 d測(cè)尿hCG和血β-hCG，以確定是否妊娠；排卵后30 d陰道超聲看到宮腔內(nèi)孕囊、胚芽組織及原始心管搏動(dòng)，診斷為臨床妊娠；尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性或血β-hCG升高，但超聲未見(jiàn)妊娠征象，診斷為生化妊娠，生化妊娠不統(tǒng)計(jì)在妊娠率內(nèi)；流產(chǎn)是指臨床妊娠后發(fā)生的早期流產(chǎn)。每組總周期數(shù)是該45例不孕癥患者中應(yīng)用該種促排卵方案的患者所完成的促排卵周期總數(shù)；周期臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/有排卵周期數(shù)×100％；生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/總?cè)焉镏芷跀?shù)(包括臨床妊娠及生化妊娠)×100％；早期流產(chǎn)(胚胎停育)率=早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100％。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS軟件包13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)及確切概率法，計(jì)量資料多組比較用F檢驗(yàn)，兩組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

45例中18例采用5.0 mg/d的LE方案，4例妊娠，其中3例未排卵，1例因男方因素取消；9例選用LE（5.0 mg/d）+HMG方案，4例妊娠；另外18例采用2.5 mg/d LE方案，3例妊娠，4例未排卵；其中13例為用LE（2.5 mg/d）+HMG方案，3例妊娠。有效排卵周期37，妊娠11例。

3 討論

3.1 來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜的影響 文獻(xiàn)報(bào)道，有排卵的婦女使用LE促排卵周期，內(nèi)膜厚度與自然周期相比無(wú)差異，但子宮內(nèi)膜表面出現(xiàn)了更為豐富的吞飲泡，認(rèn)為吞飲泡是子宮內(nèi)膜種植窗的標(biāo)志和啟動(dòng)信號(hào)^［4］。這可能是LE促排卵周期妊娠率高的理論基礎(chǔ)。Creus等^［5］認(rèn)為CC促排卵減少著床期吞飲泡的表達(dá)，降低子宮內(nèi)膜的接受性，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)高排卵率、低妊娠率的差異可能由CC的抗雌激素作用所致。在本研究中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度(5 mg/d)LE組11.25 mm，(2.5 mg/d)LE組6.23 mm，(5 mg/d)LE+HMG組11.23 mm，(2.5 mg/d)LE+HMG組10.04 mm。經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)，LE用量比較中(2.5 mg/d)LE組和(5 mg/d)LE組隨著用藥量的增加子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出顯著差異，另外經(jīng)過(guò)比較后發(fā)現(xiàn)，(2.5 mg/d) LE聯(lián)合使用HMG組子宮內(nèi)膜厚度與不聯(lián)合使用HMG組表現(xiàn)出明顯差異(P<0.05)。

3.2 來(lái)曲唑?qū)β雅莅l(fā)育的影響 文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)有排卵的婦女使用LE進(jìn)行促排卵，使用LE促排周期排卵的數(shù)目和成熟卵泡的直徑明顯大于自然周期，證明LE可以增強(qiáng)排卵^［5］。李紅真等^［6］研究中發(fā)現(xiàn)在有排卵不孕癥婦女中，LE組hCG日的成熟卵泡數(shù)為0.98個(gè)，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)為1.21個(gè)，而在本研究中，LE組hCG日的成熟卵泡數(shù)為1.17個(gè)，排卵數(shù)為1.09個(gè)，LE聯(lián)合HMG組hCG日的成熟卵泡數(shù)為1.68個(gè)，排卵數(shù)為1.45個(gè)，說(shuō)明LE聯(lián)合使用HMG組所發(fā)育的成熟卵泡數(shù)量明顯高于LE單獨(dú)使用組，說(shuō)明在不孕不育的治療中LE與HMG聯(lián)合使用效果會(huì)更好。

3.3 來(lái)曲唑?qū)θ焉锫实挠绊?李紅真等^［6］報(bào)道，LE用于有排卵不孕癥婦女促排卵的周期妊娠率為20％，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而本研究顯示，LE組周期妊娠率17.4％，LE+HMG組33.3％，平均妊娠率為24.4%，妊娠率要高于以前的報(bào)道，且LE+HMG組妊娠率明顯高于LE組。LE+HMG妊娠率提高，可能因?yàn)榉枷慊敢种苿┮沧饔糜诼殉簿植恳栽黾勇雅輰?duì)FSH的敏感，這是由于芳香化酶被抑制，阻斷了雄激素底物轉(zhuǎn)化為雌激素，使卵巢內(nèi)的雄激素堆積。

本研究采用不同劑量的LE并配合使用HMG，研究發(fā)現(xiàn)，LE用量5 mg/d比2.5 mg/d效果好，聯(lián)合使用HMG效果比單獨(dú)使用效果好，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LE在治療不孕癥的臨床中有良好的效果。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Massin N，Cedrin-Durnerin l，Galey-Fontaine J，et al.Is androgen.plieation benefoial for low respondcrs.Hum RepaxM，2004，19(11)：20-21.

［2］ Gareia-Velaseo JA，Morono L，Pacheco A，et al.The aromatase inhibitor letrozole increases the concentration of intraovarian androgensand improves in vitro fertilization outcome in low responder patients：a pilot study.Fertil Steril，2005，84(1)：82-87.

［3］ Lossl K，Andersenl AN，Loft A，et al.Androgen priming using axomatase inhibitor and HCG during early-follicular-phase GnRH antagonist down-regulation in modified antagonist protocols.Human Reproduction，2006，21(10)：2593-2600.

［4］ Coinez A，Carvalho ID，Vanman D，et al.Homonal profile and endometrialmorphology in letmzole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients.FertilSteril，2005，83(1)：110-115.

［5］ Creus M，Ordi J，F(xiàn)abregues F，et al.The effect of diferent hotmone therapies on integrin exoression and pinopode formation in the human endometrium：a controlled study.Hum Reprod，2003，18(4):683-693.

［6］ 李紅真，喬杰，王麗娜，等.來(lái)曲唑用于有排卵不孕癥婦女的促排卵效果觀察-與氯米芬的對(duì)照研究.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22(12)：907-908.

（收稿日期：2011-08-11）

（本文編輯：郎威）