兩種藥物聯用對小兒病毒性腦炎患兒IL-1、TNF-α的作用機制研究

[摘要] 目的 探討更昔洛韋與病毒唑聯合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床療效，為病毒性腦炎的治療提供指導。方法 將90例診斷為小兒病毒性腦炎患兒按隨機數字表分為A組45例（納洛酮+更昔洛韋）和B組45例（納洛酮+病毒唑），A組給予納絡酮（0.01~0.03）mg/（kg·次），每隔8 h靜脈注射1次，更昔洛韋（5～10）mg/（kg·d），bid，靜脈滴注；B組給予納絡酮（0.01～0.03）mg/（kg·次），每隔8 h靜脈注射1次，病毒唑10mg/（kg·d），bid，靜脈滴注，兩組療程均為7 d，療程結束后，比較兩組臨床療效、癥狀、體征恢復時間，預后情況，利用SPSS16.0進行統計學分析。 結果 A組的總有效率為94.29%，B組的總有效率為77.14%，A組的總有效率顯著高于B組，差異具有統計學意義，P < 0.05；A組的頭痛、驚厥、抽搐、意識障礙、腦膜刺激征改善時間及腦脊液復常時間等均較B組所用時間短，兩組間差異有統計學意義，P < 0.01。 結論 更昔洛韋聯合納洛酮治療小兒病毒性腦炎臨床療效確切，有效清除病毒，降低炎性細胞因子，尤其下降IL-1水平，保護神經元細胞，改善腦部神經功能，快速改善神經毒性作用導致的癥狀與體征，患兒預后更好，無嚴重不良反應，值得臨床推廣使用。

[關鍵詞] 兒童；病毒性腦炎；納洛酮；阿昔洛韋；病毒唑

[中圖分類號] R725.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）04-0062-02

The observation of effect on children with viral encephalitis by different antiviral drugs combined naloxone

YUE You

Ninghai County MCH Pediatric，Zhejiang Province，Ninghai 315600， China

[Abstract] Objective To investigate the effect on children with viral encephalitis by different antiviral drugs combined naloxone， to provide guidance of the treatment of viral encephalitis. Methods All of 90 patients with viral encephalitis were randomly divided into A group of 45 patients（naloxone + ganciclovir）and group B 45 patients（naloxone + ribavirin），A group were given naloxone (0.01-0.03)mg/（kg·times），once intravenous injection every 8 h，ganciclovir (5-10)mg/（kg·d），bid，intravenous infusion.B group were given naloxone (0.01-0.03)mg /（kg·times），once intravenous injection every 8 h，ribavirin 10mg/（kg·d），bid， intravenous infusion，were treated for 7 d，the clinical symptoms，signs of recovery time，the prognosis were compared. Results The total effective rate of A group was 94.29%，B group was 77.14%，A group of the total effective rate was significantly higher than group B，the difference was statistically significant，P < 0.05.The headache，seizures，convulsions， disturbance of consciousness，meningeal irritation and cerebrospinal fluid to improve recovery time of A group were shorter than B group，differences between the two groups was statistically significant，P < 0.01. Conclusion The treatment combined ganciclovir with naloxone have exact effect in the treatment of children with viral encephalitis， effectively remove the virus and reduce the inflammatory cytokines and protect nerve cells and improve brain nerve function，leading to rapid improvement of neurological symptoms and toxic effects signs，and better prognosis in children，no serious adverse events，worthy of clinical use.

[Key words] Children；Viral encephalitis；Naloxone；Acyclovir； Ribavirin

小兒病毒性腦炎是臨床的多發病，具有一定的臨床特點，抽搐、惡心嘔吐、精神行為異常是最常見的3個癥狀，發熱、肌張力增高、巴賓斯基征是最常見的體征，實驗室和輔助檢查異常頻率較高的是腦電圖、CT、磁共振成像，多數患兒憑借臨床癥狀、體征、腦電圖檢查可作出正確診斷。早期及有效的綜合治療可降低小兒病毒性腦炎的病死率，減少后遺癥發生[1]。納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，能競爭拮抗應激狀態下大量阿片肽（內啡肽、強啡肽、腦啡肽）產生的病理生理效應，如抑制呼吸、支氣管痙攣、血壓下降、心腦缺氧缺血等，已廣泛用于治療病毒性腦炎[2]。本文比較了不同抗病毒藥物聯合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床效果，結果表明更昔洛韋聯合納洛酮具有良好臨床效果，可作為今后臨床小兒病毒性腦炎治療的參考方案，現報道如下。

1 對象與方法

1．1對象

本組觀察的70例患兒為本院2008年1月～2011年5月兒科住院收治的病毒性腦炎患兒，經診斷均符合《諸福棠實用兒科學》第6版關于小兒腦炎的診斷標準[3]，將患兒按隨機數字表分為A組45例（納洛酮+更昔洛韋）和B組45例（納洛酮+病毒唑）。A組男25例，女20例，年齡（59.96±31.78）個月，平均病程（2.1±0.7） d。B組男22例，女23例，年齡（60.15±30.39）個月，平均病程（2.4±0.5） d。兩組患兒的年齡、性別、病程、病情差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均給予吸氧、止痙、降顱壓、退熱、保持呼吸道通暢、監護、維持水電解質平衡、控制感染等綜合治療，A組給予納絡酮（鹽酸納洛酮注射液 河北奧星集團藥業有限公司， 1 mL：1 mg 600 支，國藥準字H20065376）0.01～0.03 mg/（kg·次），每隔8 h靜脈注射1次，采用10%葡萄糖10 mL稀釋，更昔洛韋（5～10）mg/（kg·d），bid，靜脈滴注；B組給予納絡酮使用同A組，病毒唑10mg/（kg·d），bid，靜脈滴注，兩組療程均為7 d。

1.3 療效標準[4]與觀察指標

①顯效：治療3 日內發熱、抽搐、嘔吐、意識障礙等臨床癥狀、體征消失；②有效：治療4～7 日發熱、嘔吐、頭痛、抽搐、意識障礙等臨床癥狀、體征消失;③無效：治療7日后發熱、嘔吐、抽搐、意識障礙等臨床癥狀、體征仍未消除；治療前后，所有患兒均空腹抽取5 mL靜脈血，用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-1水平，操作按說明書進行。

1.4隨訪

門診隨訪或電話隨訪，隨診期6個月。

1.5統計學方法

采用SPSS16.0軟件進行統計學分析，計量資料經正態檢驗，符合正態分布，用均數±標準差表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

A組的總有效率為94.29%，B組的總有效率為77.14%，A組的總有效率顯著高于B組，差異有統計學意義，χ2=9.214，P < 0.05，見表1。

2.2 兩組癥狀、體征恢復時間

A組的頭痛、驚厥、抽搐、意識障礙、腦膜刺激征改善時間及腦脊液復常時間等均較B組所用時間短，兩組間差異有統計學意義，P < 0.01。見表2。

2.3 兩組患者后遺癥比較

A組35例患兒隨訪6個月有2例出現后遺癥，發生率5.71%。B組有9例出現不同程度的后遺癥，發生率25.71%。B組患者后遺癥發生率高于A組，差異有統計學意義，χ2=20.452，P < 0.05。見表3。

2.4 兩組血清學指標比較

由表4可知，兩組治療后血清中的IL-1、TNF-α均較治療前明顯下降，差異具有高度統計學意義，P < 0.01， 兩組均較好控制神經系統炎癥已發生；但治療后，觀察組IL-1顯著小于對照組，差異具有高度統計學意義，P < 0.01，而TNF-α差異無統計學意義，P > 0.05。

3討論

病毒性腦炎是指多由病毒感染導致的腦實質的炎癥，發病機制各不相同。病毒性腦炎（VE）的炎癥反應、血腦屏障破壞和腦組織損傷的病理生理過程與機體內的高水平的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）、腦脊液中血管內皮細胞生長因子（VEGF）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子相關。這些因子可導致感染、凝血、發熱、休克、惡病質等多種病理生理的出現，VE會引起體內鈣、鎂的紊亂，細胞內外鈣、鎂離子平衡的失調，從而導致腦細胞功能的紊亂，導致神經細胞損傷[5]。

納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，能競爭性地與阿片受體結合，從而能改善腦部神經功能障礙，興奮中樞神經，興奮呼吸，穩定溶酶體膜，恢復Na＋-K＋-ATP酶的功能，使心搏出量增加，升高血壓，冠脈及腦、腎血流灌注改善，有效維持心、腦、腎等臟器功能。納洛酮可改善人胚胎大腦神經元缺氧導致神經細胞損傷的程度，與其可調節神經元細胞內干細胞因子（SCF）/神經元細胞內干細胞因子受體c-kit mRNA的表達有關[6]，降低TNF-α的含量[7]，可以減少缺氧神經元的谷氨酸釋放，減輕興奮性神經毒性[8]。

更昔洛韋是新型廣譜抗DNA病毒藥，進入體內后，在細胞激酶作用下轉變為三磷酸酯，從而競爭性抑制GTP與病毒DNA結合，抑制DNA合成。更昔洛韋分子量小，容易透過血腦屏障，更昔洛韋治療病毒性腦炎可通過降低血清一氧化氮、白細胞介素-1β水平， 減輕神經細胞的炎癥反應及細胞因子引起的神經毒性作用達到對神經細胞的保護作用[9]。

本文研究發現，更昔洛韋聯合納洛酮治療小兒病毒性腦炎臨床療效確切，有效清除病毒，降低炎性細胞因子，保護神經元細胞，改善腦部神經功能，快速改善神經毒性作用導致的癥狀與體征，患兒預后更好，沒有明顯的不良反應，因此值得臨床推廣使用[10-11]。

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（收稿日期：2011-10-24)