兩種藥物聯(lián)用對(duì)小兒病毒性腦炎患兒IL-1、TNF-α的作用機(jī)制研究

[摘要] 目的 探討更昔洛韋與病毒唑聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床療效，為病毒性腦炎的治療提供指導(dǎo)。方法 將90例診斷為小兒病毒性腦炎患兒按隨機(jī)數(shù)字表分為A組45例（納洛酮+更昔洛韋）和B組45例（納洛酮+病毒唑），A組給予納絡(luò)酮（0.01~0.03）mg/（kg·次），每隔8 h靜脈注射1次，更昔洛韋（5～10）mg/（kg·d），bid，靜脈滴注；B組給予納絡(luò)酮（0.01～0.03）mg/（kg·次），每隔8 h靜脈注射1次，病毒唑10mg/（kg·d），bid，靜脈滴注，兩組療程均為7 d，療程結(jié)束后，比較兩組臨床療效、癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間，預(yù)后情況，利用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 A組的總有效率為94.29%，B組的總有效率為77.14%，A組的總有效率顯著高于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P < 0.05；A組的頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征改善時(shí)間及腦脊液復(fù)常時(shí)間等均較B組所用時(shí)間短，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P < 0.01。 結(jié)論 更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎臨床療效確切，有效清除病毒，降低炎性細(xì)胞因子，尤其下降IL-1水平，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，改善腦部神經(jīng)功能，快速改善神經(jīng)毒性作用導(dǎo)致的癥狀與體征，患兒預(yù)后更好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 兒童；病毒性腦炎；納洛酮；阿昔洛韋；病毒唑

[中圖分類號(hào)] R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2012）04-0062-02

The observation of effect on children with viral encephalitis by different antiviral drugs combined naloxone

YUE You

Ninghai County MCH Pediatric，Zhejiang Province，Ninghai 315600， China

[Abstract] Objective To investigate the effect on children with viral encephalitis by different antiviral drugs combined naloxone， to provide guidance of the treatment of viral encephalitis. Methods All of 90 patients with viral encephalitis were randomly divided into A group of 45 patients（naloxone + ganciclovir）and group B 45 patients（naloxone + ribavirin），A group were given naloxone (0.01-0.03)mg/（kg·times），once intravenous injection every 8 h，ganciclovir (5-10)mg/（kg·d），bid，intravenous infusion.B group were given naloxone (0.01-0.03)mg /（kg·times），once intravenous injection every 8 h，ribavirin 10mg/（kg·d），bid， intravenous infusion，were treated for 7 d，the clinical symptoms，signs of recovery time，the prognosis were compared. Results The total effective rate of A group was 94.29%，B group was 77.14%，A group of the total effective rate was significantly higher than group B，the difference was statistically significant，P < 0.05.The headache，seizures，convulsions， disturbance of consciousness，meningeal irritation and cerebrospinal fluid to improve recovery time of A group were shorter than B group，differences between the two groups was statistically significant，P < 0.01. Conclusion The treatment combined ganciclovir with naloxone have exact effect in the treatment of children with viral encephalitis， effectively remove the virus and reduce the inflammatory cytokines and protect nerve cells and improve brain nerve function，leading to rapid improvement of neurological symptoms and toxic effects signs，and better prognosis in children，no serious adverse events，worthy of clinical use.

[Key words] Children；Viral encephalitis；Naloxone；Acyclovir； Ribavirin

小兒病毒性腦炎是臨床的多發(fā)病，具有一定的臨床特點(diǎn)，抽搐、惡心嘔吐、精神行為異常是最常見(jiàn)的3個(gè)癥狀，發(fā)熱、肌張力增高、巴賓斯基征是最常見(jiàn)的體征，實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查異常頻率較高的是腦電圖、CT、磁共振成像，多數(shù)患兒憑借臨床癥狀、體征、腦電圖檢查可作出正確診斷。早期及有效的綜合治療可降低小兒病毒性腦炎的病死率，減少后遺癥發(fā)生[1]。納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)拮抗應(yīng)激狀態(tài)下大量阿片肽（內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、腦啡肽）產(chǎn)生的病理生理效應(yīng)，如抑制呼吸、支氣管痙攣、血壓下降、心腦缺氧缺血等，已廣泛用于治療病毒性腦炎[2]。本文比較了不同抗病毒藥物聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床效果，結(jié)果表明更昔洛韋聯(lián)合納洛酮具有良好臨床效果，可作為今后臨床小兒病毒性腦炎治療的參考方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1．1對(duì)象

本組觀察的70例患兒為本院2008年1月～2011年5月兒科住院收治的病毒性腦炎患兒，經(jīng)診斷均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第6版關(guān)于小兒腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，將患兒按隨機(jī)數(shù)字表分為A組45例（納洛酮+更昔洛韋）和B組45例（納洛酮+病毒唑）。A組男25例，女20例，年齡（59.96±31.78）個(gè)月，平均病程（2.1±0.7） d。B組男22例，女23例，年齡（60.15±30.39）個(gè)月，平均病程（2.4±0.5） d。兩組患兒的年齡、性別、病程、病情差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均給予吸氧、止痙、降顱壓、退熱、保持呼吸道通暢、監(jiān)護(hù)、維持水電解質(zhì)平衡、控制感染等綜合治療，A組給予納絡(luò)酮（鹽酸納洛酮注射液 河北奧星集團(tuán)藥業(yè)有限公司， 1 mL：1 mg 600 支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065376）0.01～0.03 mg/（kg·次），每隔8 h靜脈注射1次，采用10%葡萄糖10 mL稀釋，更昔洛韋（5～10）mg/（kg·d），bid，靜脈滴注；B組給予納絡(luò)酮使用同A組，病毒唑10mg/（kg·d），bid，靜脈滴注，兩組療程均為7 d。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)[4]與觀察指標(biāo)

①顯效：治療3 日內(nèi)發(fā)熱、抽搐、嘔吐、意識(shí)障礙等臨床癥狀、體征消失；②有效：治療4～7 日發(fā)熱、嘔吐、頭痛、抽搐、意識(shí)障礙等臨床癥狀、體征消失;③無(wú)效：治療7日后發(fā)熱、嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙等臨床癥狀、體征仍未消除；治療前后，所有患兒均空腹抽取5 mL靜脈血，用ELISA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-1水平，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4隨訪

門診隨訪或電話隨訪，隨診期6個(gè)月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

A組的總有效率為94.29%，B組的總有效率為77.14%，A組的總有效率顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=9.214，P < 0.05，見(jiàn)表1。

2.2 兩組癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間

A組的頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征改善時(shí)間及腦脊液復(fù)常時(shí)間等均較B組所用時(shí)間短，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P < 0.01。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者后遺癥比較

A組35例患兒隨訪6個(gè)月有2例出現(xiàn)后遺癥，發(fā)生率5.71%。B組有9例出現(xiàn)不同程度的后遺癥，發(fā)生率25.71%。B組患者后遺癥發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=20.452，P < 0.05。見(jiàn)表3。

2.4 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

由表4可知，兩組治療后血清中的IL-1、TNF-α均較治療前明顯下降，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P < 0.01， 兩組均較好控制神經(jīng)系統(tǒng)炎癥已發(fā)生；但治療后，觀察組IL-1顯著小于對(duì)照組，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P < 0.01，而TNF-α差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P > 0.05。

3討論

病毒性腦炎是指多由病毒感染導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)的炎癥，發(fā)病機(jī)制各不相同。病毒性腦炎（VE）的炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞和腦組織損傷的病理生理過(guò)程與機(jī)體內(nèi)的高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）、腦脊液中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子相關(guān)。這些因子可導(dǎo)致感染、凝血、發(fā)熱、休克、惡病質(zhì)等多種病理生理的出現(xiàn)，VE會(huì)引起體內(nèi)鈣、鎂的紊亂，細(xì)胞內(nèi)外鈣、鎂離子平衡的失調(diào)，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞功能的紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷[5]。

納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)性地與阿片受體結(jié)合，從而能改善腦部神經(jīng)功能障礙，興奮中樞神經(jīng)，興奮呼吸，穩(wěn)定溶酶體膜，恢復(fù)Na＋-K＋-ATP酶的功能，使心搏出量增加，升高血壓，冠脈及腦、腎血流灌注改善，有效維持心、腦、腎等臟器功能。納洛酮可改善人胚胎大腦神經(jīng)元缺氧導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的程度，與其可調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)干細(xì)胞因子（SCF）/神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)干細(xì)胞因子受體c-kit mRNA的表達(dá)有關(guān)[6]，降低TNF-α的含量[7]，可以減少缺氧神經(jīng)元的谷氨酸釋放，減輕興奮性神經(jīng)毒性[8]。

更昔洛韋是新型廣譜抗DNA病毒藥，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞激酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿狨ィ瑥亩?jìng)爭(zhēng)性抑制GTP與病毒DNA結(jié)合，抑制DNA合成。更昔洛韋分子量小，容易透過(guò)血腦屏障，更昔洛韋治療病毒性腦炎可通過(guò)降低血清一氧化氮、白細(xì)胞介素-1β水平， 減輕神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子引起的神經(jīng)毒性作用達(dá)到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[9]。

本文研究發(fā)現(xiàn)，更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎臨床療效確切，有效清除病毒，降低炎性細(xì)胞因子，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，改善腦部神經(jīng)功能，快速改善神經(jīng)毒性作用導(dǎo)致的癥狀與體征，患兒預(yù)后更好，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，因此值得臨床推廣使用[10-11]。

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（收稿日期：2011-10-24)