血透患者應用第三代與第四代頭孢菌素發生抗生素腦病17例臨床分析

[摘要] 目的 探討血透患者并發抗生素腦病的原因、機制及防治。 方法 對2006年10月～2010年10月在我院住院時應用第三、四代頭孢菌素出現神經精神癥狀的17例血透患者回顧性分析其臨床資料及治療轉歸情況。 結果 17例血透患者于應用第三代或第四代頭胞菌素常規劑量2～14 d后，出現神經精神癥狀，其中頭孢他啶8例，頭胞曲松5例，頭孢哌酮-舒巴坦3例，頭孢吡肟1例，所有患者均無神經系統定位體征，行頭顱CT、腦電圖等檢查無急性病變，經停藥及血液透析、血液灌流治療后癥狀迅速消失。 結論 血透患者使用常規劑量第三、四代頭孢菌素容易蓄積中毒，導致抗生素腦病發生；選用時需根據血肌酐清除率或藥代動力學調整劑量，并密切觀察，一旦出現及時停藥，加強透析，可有效迅速緩解，預后較好。

[關鍵詞] 血液透析；頭孢菌素；抗生素腦病

[中圖分類號] R459.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）04-0151-03

Hemodialysis patients with application of the third generation and fourth generation cephalosporin antibiotic encephalopathy occurred clinical analysis of 17 cases

PAN Meng1 JIANG Luming2

1.Department of Nephrology， Lianyuan People's Hospital in Hunan Province， Lianyuan 417100， China; 2.Department of Laboratory， Lianyuan City People's Hospital in Hunan Province， Lianyuan 417100， China

[Abstract] Objective To investigate the hemodialysis patients complicated with antibiotic encephalopathy causes， mechanism and prevention. Methods From 2006 October to 2010 October in our hospital in the useing of third， four generation cephalosporins neuropsychic symptom in 17 cases of hemodialysis patients ： a retrospective analysis of the clinical data and treatment prognosis. Results All of 17 cases of hemodialysis patients in the application of third or fourth generation head cell in conventional doses of 2 to 14 days after emergence， neuropsychiatric symptoms， including ceftazidime in 8 cases， 5 cases of head cell ceftriaxone， cefoperazone， Shu Batan in 3 cases， cefepime in 1 cases， all patients had no nervous system positioning signs， line head CT， EEG examination without acute lesions， after drug withdrawal and hemodialysis， hemoperfusion symptoms quickly disappeared after treatment. Conclusion Hemodialysis patients using conventional doses of third， four generation cephalosporins easy poisoning， leading to antibiotic encephalopathy occurred， when used according to serum creatinine clearance rate or pharmacokinetic dose adjustment， and close observation， once the timely withdrawal， intensified dialysis， can effectively prompt relief， better prognosis.

[Key words] Hemodialysis; Cephalosporin; Antibiotic encephalopathy

血液透析患者免疫功能缺陷，易合并呼吸系統、泌尿系統、皮膚及血管通路等部位感染，目前感染已居血透患者住院病因之首。北京市1999年透析、移植登記報告表明，感染是僅次于心血管并發癥的、導致我國透析患者死亡的第二位常見原因[1]。第三、四代頭孢菌素因對β-內酰胺酶穩定性較高、抗菌作用強，且對腎臟基本無毒性，故在抗感染治療時常被選用，但在臨床上常常忽視腎功能減退對藥代動力學的影響，造成抗生素或其代謝產物蓄積中毒，導致抗生素腦病的發生，嚴重者可危及生命。因此正確認識和及時處理抗生素腦病非常重要。筆者回顧性分析本院于2006～2010年收治的17例因應用第三、四代頭孢菌素并發抗生素腦病的患者的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

17例血透患者于2006年10月～2010年10月在我院住院治療，其中男11例，女6例，平均年齡（49.2±12.2）歲，原發病包括慢性腎小球腎炎5例、梗阻性腎病4例、高血壓腎病3例、糖尿病腎病3例、痛風性腎病1例、多囊腎1例，均采用碳酸氫鹽透析。

1.2 診斷標準

（1）血透患者有明確按常規劑量使用第三代或第四代頭孢菌素史；（2）在應用抗生素過程中出現神經精神癥狀；（3）無神經系統定位體征；（4）排除尿毒癥腦病、代謝性腦病、高血壓腦病、腦血管意外及透析失衡綜合征等其他疾病；（5）停藥、加強血液透析及血液灌流治療后癥狀消失。

1.3 抗生素使用原因及種類

抗生素使用原因：11例肺部感染，5例泌尿系感染，1例深靜脈導管感染；抗生素種類：均為第三代或第四代頭孢菌素，其中頭孢他啶8例，頭孢曲松5例，頭胞哌酮-舒巴坦3例，頭孢吡肟1例。

1.4 臨床表現

17例患者均在使用抗生素2～14 d后感染癥狀明顯好轉的情況下出現神經精神癥狀，表現多樣化，以精神異常為主，其中表現為興奮、狂躁、失眠、胡言亂語、行為異常者10例，表現為局部或全身抽搐、癲癇樣發作者4例，言語不清、嗜睡或昏睡等意識障礙者3例。所有患者神經系統定位體征缺如，頭顱CT檢查無急性病變，血糖、血鈉、血氣分析、腦電圖等檢查無特異性表現。

2 結果

疑診后17例患者均停用原抗生素或改用其它抗生素，躁動、抽搐者靜脈注射安定鎮靜，7例增加血液透析次數，10例血液透析串聯血液灌流，所有患者在停用24～96 h后神經精神癥狀消失，出院后隨訪均未見后遺癥，且無復發。血壓及血糖、腎功能與電解質等各項生化指標在癥狀消失前后差異無顯著性（P ＞ 0.05）。見表1。

3 討論

血透患者并發癥多，病情復雜，在診斷抗生素腦病之前必須先排除尿毒癥腦病、代謝性腦病、高血壓腦病、腦血管意外、透析失衡綜合征及癲癇等疾病，其發病的主要原因是對尿毒癥的認識不足，抗生素使用不當。很多醫生認為第三、四代頭孢菌素安全無毒，腎功能減退時亦可放心使用，不用減量或不用延長給藥周期，其實不然，第三、四代頭孢菌素在體內大部分以原形從腎臟排泄，其中70%～80%由腎小管分泌，10%～20%由腎小球濾過，血透患者殘余腎單位少，腎小球硬化，腎小球濾過率下降，腎小管及間質纖維化，藥物排泄速率減慢，血漿半衰期延長，藥物清除緩慢，即使是行維持性血透治療，其藥物排泄速率仍較正常人慢。頭孢哌酮經肝腎雙通道排泄，血透患者可不做劑量調整，但舒巴坦90%由腎臟排泄，蛋白結合率高達80%～90%，常規透析不能清除；頭孢曲松亦經肝腎雙通道排泄，血透患者不需調整劑量，但該藥組織滲透性好，較其它頭孢類抗生素更易透過血腦屏障；頭孢他啶80%～90%由腎臟排泄，半衰期為1.5～2.2 h，血透患者在非透析期間半衰期可延長10倍；第四代頭孢菌素頭孢吡肟亦高度依賴腎臟排泄，其腎臟排泄率高達90%以上。尿毒癥患者如果按正常劑量使用，藥物則易在體內累積且逐日增加，此外尿毒癥患者由于納差、嘔吐及飲食限制往往導致營養不良，長期營養不良往往合并低蛋白血癥，后者可使游離藥物濃度增加；尿毒癥還可影響肝酶功能，使肝臟藥物代謝能力下降；通過以上種種原因造成抗生素在體內蓄積中毒，尿毒癥患者血腦屏障和細胞通透性異常，藥物易通過血腦屏障在中樞神經系統積累，腦脊液中藥物濃度上升，致抗生素腦病的發生。

頭孢菌素蓄積后導致抗生素腦病的發病機制尚不完全明確，目前存在幾種假說：（1）頭孢菌素蓄積在中樞神經系統后干擾中樞正常神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）活性并減少其生成[2]，GABA是腦內主要的抑制性神經遞質，該遞質生成減少、活性降低后可使神經系統刺激閾值下降而導致驚厥；（2）頭孢菌素可抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶降低靜息電位，使細胞外鉀濃度增高；（3）還有學者認為頭孢菌素C-2側鏈中的氨基抑制GABA受體與GABA結合[3]，GABA被拮抗，使神經系統興奮性增高；另外長期使用頭孢菌素可導致維生素B12吸收減少而產生精神癥狀[4]。尿毒癥患者水電解質酸堿失衡、內環境紊亂，使患者對藥物的毒性更加敏感。

血透患者在使用頭孢菌素過程中需密切觀察，一旦疑診為抗生素腦病，則立即停用原抗生素或改用其它抗生素，同時行頭顱CT、腦電圖等檢查進行排查，增加透析次數，根據藥物的分子大小、蛋白結合率、脂/水溶性選擇血液透析、血液濾過或血液灌流[5]，驚厥、抽搐、興奮躁動者給予鎮靜等對癥處理。本組17例患者經停藥及加強血液透析、血液灌流等治療24～96 h后癥狀消失，以往也有多篇類似報道，提示抗生素腦病只要早期識別、及時處理，療效確切，絕大多數預后良好，不留后遺癥。

盡管絕大多數抗生素腦病可以治愈，但在確診時需行多次檢查進行排查，治療時需增加透析次數，且有時需選擇價格偏貴的血液濾過、血液灌流，增加了患者的經濟負擔和痛苦。而血透患者發生抗生素腦病的主要原因是抗生素使用不當，因此預防顯得更為重要，主要預防措施有：（1）嚴格掌握抗生素的使用指征，避免抗生素濫用；（2）根據肌酐清除率選擇抗生素并調整劑量：血透患者盡量選擇多通道排泄的抗生素，若需要使用主要經腎排泄的抗生素時宜減量或延長給藥間隔時間，視腎功能減退輕、中、重程度分別給予常量的2/3～1/2、1/2～1/5、1/5～1/10或為血漿半衰期的反比和給藥間隔時間的正比，以防藥物過量造成蓄積中毒[6]。如頭孢哌酮經肝腎雙通道排泄，在尿毒癥患者中半衰期延長很少，無需減量，尿毒癥患者在使用頭孢菌素時可優先考慮，而頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟等高度依賴腎臟排泄，選擇時需慎重或減量；（3）提高臨床醫師對抗生素腦病的認識，尤其是老年血透患者本身存在不同程度的腦動脈硬化及腦血管彈性減退，出現精神神經癥狀時往往首先考慮為腦血管急性病變，因疑有血透禁忌證而反復頭顱CT或MRI檢查，易誤診，不能及時停用與有效治療，使病情惡化。總之，抗生素腦病的預防非常重要。

[參考文獻]

[1] 李學旺，李莉. 1999年全國透析移植登記報告[J]. 中華腎臟病雜志，2001，17：79-82

[2] 劉濤，王黎萍，劉輝輝. 三代頭孢菌類藥物致尿毒癥抗生素腦病13例分析[J]. 中國誤診學雜志，2006，6（5）：966-967.

[3] 賀瑞萍，郭永英. 抗生素類藥物對神經系統的毒性反應[J]. 中國藥事，2004，18（12）：774-775.

[4] 錢進. 尿毒癥患者發生抗生素腦病11例臨床分析[J]. 中國當代醫藥，2011，18（19）：140-141.

[5] 王玉，劉京，王偉，等. 頭孢吡肟致慢性腎功能不全患者抗生素腦病的觀察與護理[J]. 中國當代醫藥，2011，18（4）：102.

[6] 金有豫. 藥理學[M]. 第5版. 北京：人民衛生出版社，2001：311.

（收稿日期：2011-11-24）