早期氣管內滴入以氨溴索為載體的布地奈德防治早產兒呼吸窘迫綜合征的效果研究

劉東成，勞慶祿，陸妹，李衛東，何源，李源斌，遲春昕，伍全概

早期氣管內滴入以氨溴索為載體的布地奈德防治早產兒呼吸窘迫綜合征的效果研究

劉東成，勞慶祿，陸妹，李衛東，何源，李源斌，遲春昕，伍全概

目的探討出生后早期氣管內滴入以氨溴索為載體的布地奈德對早產兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的防治效果。方法采用前瞻性臨床對照研究方法，選取我院2010年1月—2012年5月胎齡≤32周或出生體質量＜1 500 g的早產兒87例，采用隨機數字表法分為2組，對照組41例和觀察組46例。對照組出生后早期氣管內滴入肺表面活性物質和布地奈德混合劑，觀察組氣管內滴入大劑量氨溴索和布地奈德混合劑，均予經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)，比較兩組早產兒NRDS的發生情況、NRDS治愈率、有創機械通氣率和糾正胎齡36周時的病死率。結果治療前，對照組早產兒發生NRDS 32例，未發生NRDS 9例;觀察組早產兒發生NRDS 28例，未發生NRDS 18例。兩組NRDS發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.9892，P=0.0838)。治療后兩組均無NRDS新發病例，對照組NRDS治愈率為97%(31/32)，觀察組NRDS治愈率為96%(27/28)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.0002，P=0.9900)。對照組有創機械通氣率為31%(10/32)，觀察組有創機械通氣率為32%(9/28)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.0029，P=0.9574)。出院后糾正胎齡36周時隨訪，對照組失訪1例，觀察組失訪2例。對照組死亡2例(5%)，觀察組死亡3例(7%)，兩組病死率比較差異無統計學意義(χ2=0.1099，P=0.7402)。結論早產兒出生后早期氣管內滴入大劑量以氨溴索為載體的布地奈德，配合nCPAP，能有效防治NRDS，取得以肺表面活性物質為載體的布地奈德相同的療效。其藥源廣、價廉、療效確實，值得臨床推廣應用。

透明膜病;布地奈德;氨溴索

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)又稱新生兒肺透明膜病(HMD)，由于缺乏肺表面活性物質(PS)引起，是早產兒死亡的主要原因之一。PS替代療法是預防和治療NRDS公認最主要的方法之一。最近研究報道，出生后早期氣管內滴入以PS為載體的布地奈德(吸入類激素)防治NRDS取得更佳療效［1－3］。但PS來源少、價格昂貴，難以在發展中國家和經濟欠發大地區廣泛推廣，限制了其臨床應用。為尋找臨床療效確切、不良反應少、藥源廣、價格低廉、易推廣的防治早產兒NRDS的方法，本研究采用前瞻性臨床對照研究方法，對本院87例早產兒進行研究，發現出生后早期氣管內滴入以氨溴索為載體的布地奈德混合劑可預防和治療NRDS，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標準納入標準:母孕期身體健康，產前未使用激素，胎齡≤32周或出生體質量＜1 500 g的早產兒。

1.2 一般資料2010年1月—2012年5月我院產科分娩活產嬰兒15 209例，符合病例納入標準的早產兒93例。其中3例因放棄治療、2例因拒絕氣管插管氣管內給藥而未納入本研究;1例納入本研究經干預病情好轉，但24 h內因家長放棄繼續治療而退出。實際納入研究87例，其中男60例，女27例。采用隨機數字表法分為對照組41例和觀察組46例，兩組患兒性別、胎齡、出生體質量及羊水泡沫試驗陰性、剖宮產、多胎率比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，見表1)。本研究經本院醫學倫理委員會審查，中山市科技委員會評審批準和資助立項。

1.3 方法

1.3.1 藥物滴入方法與時機在常規綜合治療的基礎上，出生后30 min內，對照組第1次氣管內滴入豬肺磷脂注射液(固爾蘇，意大利凱西公司產品，100 mg/kg=1.25 ml/kg)、布地奈德混懸液(AstraZenecaPtyLtd產品，0.25 mg/kg=0.5 ml/kg)共1.75 ml/kg的混合劑;觀察組第1次氣管內滴入鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦，德國勃林殷格翰公司產品，10 mg/kg=1.33 ml/kg)、布地奈德混懸液(0.25 mg/kg=0.5 ml/kg)共1.83 ml/kg的混合劑，均根據需要再應用，每8 h用藥1次，不超過3次;參考Yeh等［1］和萬俊等［2］的配方及大劑量氨溴索容積等確定各藥用量。

表1 兩組早產兒一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

1.3.2 氣道管理兩組早產兒出生后均清理呼吸道分泌物→氣管插管→氣管內滴入配制的混合劑→氣囊加壓通氣→拔除氣管道管→給予短雙鼻孔鼻塞式經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)，初始壓力5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，吸入氧濃度(FiO2)0.3，流量7 L/min，按需調節參數，氣管內給藥后6 h內無特殊情況不吸痰。均使用新西蘭費雪派克(Fisher＆Paykel)MR850型CPAP機進行nCPAP通氣。

1.4 效果評價觀察兩組早產兒NRDS的發生情況、NRDS治愈率、有創機械通氣率和糾正胎齡36周時的病死率。NRDS新發病例定義為:氣管內滴入藥物前無NRDS早期表現，氣管內滴入藥物后發生NRDS者;NRDS治愈率為氣管內滴入藥物前已出現NRDS早期表現，診斷NRDS，氣管內滴入藥物治愈者的比例;有創機械通氣率為NRDS患者進行有創機械通氣者的比例;病死率計算按糾正胎齡36周時隨訪的最終結果計算，失訪者不包括在內。NRDS診斷標準參照文獻［4］。

1.5 統計學方法采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以±s)表示，采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

出生時，對照組早產兒發生NRDS 32例，未發生NRDS 9例;觀察組早產兒發生NRDS 28例，未發生NRDS 18例。兩組NRDS發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.9892，P=0.0838)。治療后兩組均無NRDS新發病例，對照組NRDS治愈率為97%(31/32)，觀察組NRDS治愈率為96%(27/28)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.0002，P=0.9900)。對照組有創機械通氣率為31%(10/32)，觀察組有創機械通氣率為32%(9/28)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.0029，P=0.9574)。出院后糾正胎齡36周時隨訪，對照組失訪1例，觀察組失訪2例。對照組死亡2例(5%)，觀察組死亡3例(7%)，兩組病死率比較差異無統計學意義(χ2=0.1099，P=0.7402)。

3 討論

NRDS是早產兒死亡的主要原因之一，PS治療革命性地改變了早產兒呼吸疾病的治療，預防性應用PS較治療性應用更能減少早產兒NRDS發生率和降低病死率，產前預防性應用激素可減少NRDS的發生，但時機很重要［5］。全身糖皮質激素可改善肺功能、促進拔管、降低對氧的依賴性，但全身糖皮質激素治療有較嚴重的并發癥，早期治療可造成較為嚴重的短期毒副作用，增加腦癱發生率，長期后果嚴重，被認為應禁止，以往認為吸入糖皮質激素不引起全身嚴重的毒副作用，但不同的研究，結果不同，防治療效不確切［6］。Yeh等［1］和萬俊等［2］均證明PS與布地奈德的混合劑氣管內滴入防治NRDS療效顯著，并優于單用PS。

Yeh等［1］的系列研究認為，單純氣管內給與布地奈德時，沒有表現出改善肺部狀況的作用，PS與布地奈德的混合劑比單純PS氣管內滴入產生更好地改善肺部狀況的作用，PS可能起到布地奈德載體的作用，布地奈德被運送到肺并停留在肺發揮作用，早期氣管內滴入以PS為載體的布地奈德能更有效地減少死亡和慢性肺疾病的總患病人數，改善嚴重NRDS的預后，未觀察到顯著的毒副作用。但PS來源少、價格昂貴，限制了臨床應用。

文獻報道，大劑量氨溴索具有促進肺臟合成和釋放PS、抗氧化損傷和抗炎癥反應等作用，對NRDS防治有效［7］，及早應用有良好效果［8］，在預防NRDS的觀察中，研究人員發現早產兒氨溴索氣管內給藥優于靜脈給藥［9－10］。本研究首次嘗試用大劑量沐舒坦與布地奈德的混合劑早期氣管內滴入，與以PS為載體的布地奈德混合劑早期氣管內滴入組進行隨機對照研究。在兩組配制的混合劑中，布地奈德用量相同，總容積基本一致的條件下發現:兩組早產兒NRDS發生率、NRDS治愈率、有創機械通氣率和糾正胎齡36周時的病死率均無差異，證實本研究配制的2種混合劑其預防和治療效果相同。

早產兒出生后，對于NRDS高危兒，根據PS防治NRDS的適應證，及早氣管內滴入大劑量氨溴索為載體的布地奈德，配合nCPAP等綜合治療，可作為防治早產兒NRDS有效、價格低廉、易推廣的一種方法，需擴大規模進一步研究。

1 Yeh TF，Lin HC，Chang CH，et al．Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants:a pilot study［J］．Pediatrics，2008，121(5):e1310－e1318．

2 萬俊，李虎，凌厲，等.配合鼻塞持續氣道正壓通氣防治新生兒ARDS的臨床分析［J］.臨床肺科雜志，2009，14(12):1600－1602．

3 萬俊，劉靜，李虎，等.布地奈德及豬肺磷脂配合NCPAP預防新生兒呼吸窘迫綜合征96例［J］.實用臨床醫藥雜志，2010，14(17):74－75．

4 金漢珍，黃德珉，官希吉.實用新生兒學［M］.3版.北京:人民衛生出版社，2003:395－400．

5 Egberts J，Brand R，Walti H，et al．Mortality，severe respiratory distress syndrome and chronic lung disease of the newborn are reduced more after theprophylactic than after the therapeutic administration of the surfactantcurosurf［J］．Pediatrics，1997，100(1):e4．

6 徐焱，王丹華.早產兒慢性肺疾病的炎癥反應機制及抗炎治療［J］.中國新生兒科雜志，2005，20(4):181－184．

7 張國清，朱光發，周新.大劑量沐舒坦防治呼吸窘迫綜合征的研究進展［J］.國外醫學(呼吸系統分冊)，2003，23(2):76－78．

8 林廣裕，曾虹，盧君，等.出生后不同時間應用沐舒坦預防早產兒肺透明膜病的臨床觀察［J］.中華急診醫學雜志，2003，12(4):252－254．

9 粱海先.鹽酸氨溴索、地塞米松合用預防新生兒呼吸窘迫綜合征［J］.實用兒科臨床雜志，2002，17(4):354－355．

10 閆華俠.氨溴索聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(7):1158．理等母高科

Effect of Early Intratracheal Instillation of Budesonide Using Mucosolvan as A Vehicle to Prevent and Cure Neonatal Re-spiratory Distress Syndr

LIU Dong－cheng，LAO Qing－lu，LU Mei，et al．Xiaolan Hospital of Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

ObjectiveTo analyze the effects of early intratracheal instillation with budesonide using mucosolvan as a vehicle on neonatal respiratory distress syndrome(NRDS)in the preterm infants．MethodsThe study adopted prospective controlled clinical trial．87 preterm infants(gestational ages≤32 weeks or birth weights＜1 500 g)admitted to our hospital from January 2010 to May 2012 were randomly divided into control group(41 cases，intratracheal instillation of a mixture of pulmomary surfactant and budesonide at early stage after birth)and observation group(46 cases，intratracheal instillation of a mixture of high－dose mucosolvan and budesonide at early stage after birth)．The infants of both groups were given nasal continuous positive pressure(nCPAP)．The prevalence，cure rate，invasive mechanical ventilation rate and the survival rate at 36 weeks'post－conceptional age(PCA)of the two groups were analyzed.ResultsBefore treatment，in the control group，32 cases had NRDS and 9 cases had no NRDS;In observation group，28 cases had NRDS and 18 cases had no NRDS．The prevalence of NRDS between the two groups showed no statistically significant difference(χ2=2.9892，P=0.0838)．After treatment，no new case was found in the two groups．The cure rate in the control group and observation group was 97%(31/32)and 96%(27/28)respectively，and the difference was not statistically significant(χ2=0.0002，P=0.9900)．The invasive mechanical ventilation rate in the control group and observation group was 31%(10/32)and 32%(9/28)respectively，and the difference was not statistically significant(χ2=0.0029，P=0.9574)．The two groups were followed up at 36 weeks'post－conceptional age，1 case in the control group and 2 cases in the observation were lost to following up．2 cases(5%)in the control group and3 cases(7%)in the observation group were died，and the difference was not statistically significant(χ2=0.1099，P=0.7402)．ConclusionEarly intratracheal instillation of high－dose mucosolvan and budesonide together with nCPAP could prevent and cure NRDS as effectively as intratracheal instillation of pulmomary surfactant and budesonide，increasing the survival rate of preterm infants．Therefore，it could be promoted in clinic as an effective，cheap and easy－extended method．

Hyaline membrane disease;Budesonide;Ambroxol

R 725.63

B

1007－9572(2012)12－4140－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.069

中山市科技計劃項目(20102A106)

528415廣東省中山市，南方醫科大學附屬小欖醫院兒科

劉東成，528415廣東省中山市，南方醫科大學附屬小欖醫院兒科;E－mail:zsliudc@163.com

2012－07－02;

2012－10－25)

(本文編輯:陳素芳)