腦組織UCP2的生物學特征及在體育科學中的應用前景研究

任　璐　賀志雄　姜芹先

(1.陜西師范大學 體育學院，陜西 西安　710062；2.長治學院 體育系，山西 長治　046000)

1997年Fleury發現了線粒體內膜載體家族一種新的蛋白—解耦聯蛋白2(UCP2)[1]。線粒體是維持細胞生存的重要細胞器，起著能量代謝和儲存的作用，UCP2可通過線粒體氧耗抑制ATP生成和ROS的產生。此外，在急性腦損傷和抑制caspase3活化方面，UCP2是一種起重要作用的神經保護蛋白[2]。本文擬對UCP2的生物學特征和作用及其在醫學領域的應用進展進行文獻追蹤和梳理，并對它們在體育科學中的應用前景進行展望。

1　UCP2的生物學特征

1.1　UCP2的分子結構

研究證明，UCP2只存于在線粒體中，人UCP2在GenBank 的登錄號為U94592，其基因位于人的11號染色體上，有6個能用于編碼的外顯子；UCP2蛋白包括309個氨基酸殘基，分子量為33218道爾頓[3]。UCP2與UCP1和UCP3的同源性較高，分別為59%和73%。

1.2　UCP2在腦的分布

UCP2 mRNA在腦內表達較高，并且分布非常廣泛。研究表明，在小鼠腦干、邊緣系統、脈絡叢以及調節能量平衡的下丘腦都有表達，尤其是在小鼠的下丘腦(視交叉上核、室旁核、背正中核、腹內側和弓狀核)表達較多[4]。此外，UCP2 mRNA在小鼠小腦和大鼠海馬表達較多[5]，提示UCP2在不同種屬的腦內分布具有差異性。

2　腦組織UCP2的生物學作用

2.1　限制ROS的產生

UCP2具有減少ROS產生的作用。與基因敲除UCP2的小鼠相比，過表達的UCP2小鼠顯著降低了腦組織ROS的產生[6]。ROS產生于呼吸鏈，ΔμH+升高發生在線粒體呼吸的第四階段(當ATP水平較高，而ADP水平較低)，當線粒體內膜電位升高時, UCP2可降低過度升高的ΔμH+，從而減少ROS的過量產生[7,8]。 UCP2是以負反饋回路的方式限制了線粒體過氧化物的產生(圖2)。

圖1　人UCP2的基因結構示意圖[3]

圖2　過氧化物激活UCP2一負調控回路

2.2　ATP的生成

正常情況下，UCP2能夠通過介導線粒體的質子漏，消散質子電化學梯度(ΔμH+)，驅動ATP合酶通路，減少ATP的合成。但神經元解偶聯可使ATP的總量升高。研究發現，在海馬內的UCP2解偶聯效應并沒導致ATP下降，這是因為雖然UCP2降低了神經元單個線粒體ATP的合成量，但卻能刺激線粒體的增殖，從而使ATP的總量升高[9]。

2.3　突觸遞質的傳遞和可塑性

UCP2可影響中樞神經系統突觸遞質的傳遞和可塑性。神經元的突起包括樹突和軸突兩種，軸突末梢存在大量的線粒體，能保持突觸所在微環境的內穩態同時還能為神經遞質傳遞提供能量。當外界條件發生變化時，突觸的功能會隨著UCP的表達改變而改變[10,11,12]。當UCP2表達升高時，線粒體可產出一部分熱量，為突觸提供適當的溫度，有利于神經遞質的傳遞[5]。線粒體在突觸后的分布很重要，UCP2可以通過影響線粒體參與的突觸調節作用機制仍不清楚，還有待進一步研究。

3　腦組織UCP2在醫學領域的研究進展

3.1　帕金森癥

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)以中腦致密層黑質多巴胺細胞丟失為主要特征。在由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的帕金森病小鼠模型上，腹側被蓋黑質區過表達的UCP2增加線粒體解偶聯，而敲除的UCP2減少了域解偶聯；；缺乏UCP2增加了黑質多巴胺對MPTP的 敏感性，而UCP2過表達降低了MPTP誘導的黑質多巴胺細胞丟失[6]。此外，在帕金森病的動物模型上，控制飲食可能通過激活UCP2和降低ROS起神經保護作用[13]。推測UCP2在正常黑質的多巴胺細胞代謝中的關鍵作用，并為帕金森癥的預防和治療提供了新的治療靶點。

3.2　癲癇

目前，關于癲癇與UCP2的研究較少。有研究表明，癲癇的發作與UCP2解偶聯作用密切相關，Diano等用人UCP2轉染的小鼠，海人酸誘導癲癇發作前使海馬區的UCP2表達增加，降低了細胞死亡。因為UCP2增加了線粒體數目和ATP水平，同時減少自由基誘導的損傷[14]。推測UCP2對癲癇具有神經保護的作用。

3.3　腦缺血和外傷性腦損傷

大腦的脂類含量較高，而抗氧化劑較少，在腦缺血再灌注和急性腦損傷更容易受到ROS的損害[15]。研究證實，在小鼠局部大腦缺血模型中，UCP2具有重要的神經保護作用[16]。Olsson等發現，全腦缺血后，與正常小鼠相比，過表達UCP2小鼠的丘腦腹后內側核和腹后外側核損傷較輕[17]。解偶聯蛋白活性的升高能夠減輕興奮性中毒誘導的ROS產生和細胞死亡，而UCP的水平下降增加神經損傷的敏感性。研究證實，紋狀體被喹啉酸(QA)破壞后，二硝基苯酚(DNP)——一種線粒體解偶聯物質，可以降低線粒體膜電位，阻止神經細胞的興奮性死亡，對神經保護具有作用[18]。因此，推測UCP2可能具有神經保護作用。

3.4　阿爾茨海默病

阿爾茨海默病影響世界工業化國家大約2%的人口，這種危險對70歲以上老人呈顯著上升趨勢。其發病機制非常復雜，目前還沒有證據表明UCP2與老年性癡呆的發病機制有直接的聯系。但是大量的實驗證實氧化損傷是阿爾茨海默病的發病過程。腦內神經元的谷胱甘肽含量較低，不飽和脂肪酸較多，極易受到自由基的攻擊，導致脂質過氧化、DNA以及RNA 損傷。研究發現，突變APP轉基因小鼠，MnSOD的缺乏導致腦內Aβ顯著升高和淀粉樣斑塊沉積[19]。UCP2有重要的神經保護作用，可以抑制自由基的產生，對于預防阿爾茨海默病的發病具有重要意義。

3.5　衰老

1956年Denham harman提出衰老的自由基理論，這個理論認為生物體內具有一整套產生和清除自由基的平衡體系，機體隨著年齡增長的退行性變化，是由于受到內外環境的影響以及機體抗氧化酶的活性不斷下降使體內自由基積累過多的結果。將人UCP2/UCP3在小鼠[20]和成年果蠅[21]神經元中定向表達后，氧化應激降低，發現兩者壽命延長，提示神經元UCP2能降低與衰老相關的氧化應激。因此，利用UCP2減少ROS生成的能力可能成為延緩衰老提供思路。

4　腦組織UCP2在體育科學領域中的應用

4.1　腦組織UCP2與腦疾病的體育康復

衰老、阿爾茨海默病、腦缺血和外傷性腦損傷、帕金森病與ROS的產生密切相關。大量研究表明，ROS生成過量是神經退行性疾病各種發病機理的“交匯點”。Dietrich等[22]表明：隨意的鍛煉影響神經元的形態和功能，以及神經膠質的形態和功能。海馬形成是由運動誘導的突觸可塑性的一個主要方面。小鼠運動誘導的UCP2基因表達增加，4周的隨意運動可以使未敲除UCP2基因小鼠腦部CA1和DG區神經元線粒體的數目分別增加了67%和99%。運動調節腦的氧化還原是非常重要的，適宜的體育鍛煉可以清除腦內過多的自由基，增加抵抗氧化應激的能力[23]。合理的體育鍛煉增加腦組織UCP2的表達，線粒體數目的增多，降低ROS的產生，通過對神經元UCP2潛在的神經保護作用的深入研究，并有可能為阿爾茨海默病、帕金森病、對腦缺血和外傷性腦損傷的治療提供新的靶點，對延緩衰老，防止腦疾病的具有重要的意義。

4.2　不同強度運動對腦組織UCP2影響的研究

不同強度的運動會對人的多個器官和組織造成不同的影響。目前關于不同強度的運動對腦組織不同部位UCP2的影響報道較為少見。由于腦組織的代謝率很高，對缺氧較為敏感，人的腦能量消耗占人體總能量消耗的20%。有研究表明：腦能量大約90%主要是維持神經的靜息和動作電位[24]，整個神經活動輕微的增加會使腦的能量消耗大大增加，大強度運動和力竭運動容易導致腦部缺氧，目前關于運動性疲勞狀態下腦組織不同部位UCP2的變化還未見報道。合理的體育鍛煉可以增加腦組織UCP2的含量，那么間歇、 持續有氧運動是否影響腦組織UCP2的表達，參與了上述老年病癥的防治，哪一個效果更優？目前，還未見報道。 因此，研究不同強度運動與腦組織不同部位UCP2的變化，隨著體育科學的研究深入，有助于揭示運動性中樞疲勞的可能機制，能為一些腦疾病的康復提供合理的依據。

4.3　高原低氧訓練對腦組織UCP2影響的研究

在現代競技體育中，高原訓練已成為運動員取得優異成績的重要訓練方式[25]。高原環境空氣稀薄，氧分壓低，導致機體缺氧，如果在運動應激條件下，機體的缺氧程度會明顯加劇。腦組織以有氧代謝為主，線粒體是細胞能量工廠，機體90%的能量來自線粒體對氧的利用而產生[26]。目前，高原低氧訓練對腦組織UCP2的影響報道較為少見，因此研究高原低氧訓練對腦組織中氧的利用—線粒體—UCP2表達之間的關系，以及由此引起的線粒體質子漏和氧化磷酸化功能改變，以探討UCP2及其所介導的質子漏在缺氧時腦能量代謝障礙中的作用，為提高低氧運動時腦組織組織氧的利用效率和能量生成提供理論依據。

5　結論

UCP2在腦組織中分布廣泛，UCP2可以限制活性氧的產生、刺激線粒體的生成并提高ATP的合成、參與突觸遞質的傳遞和調解突觸的可塑性，UCP2與癲癇、帕金森癥、腦缺血和外傷性腦損傷、阿爾茨海默病等發病機制及衰老密切相關。進一步開展腦組織UCP2與腦疾病的體育康復、不同強度運動對腦組織UCP2影響、高原低氧訓練對腦組織UCP2影響等研究，具有重要的基礎研究價值和應用前景，為諸多腦疾病的防治、衰老、運動性疲勞、高原低氧訓練的研究提供理論依據。

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