重癥急性胰腺炎區域動脈灌注研究與治療進展

張世龍 涂巧麗 石斌

·綜述與講座·

重癥急性胰腺炎區域動脈灌注研究與治療進展

張世龍 涂巧麗 石斌

重癥急性胰腺炎(SAP)是臨床常見的重癥急腹癥，病情兇險，病死率高。SAP治療方法經歷了從最初的積極外科手術治療到個體化的內科綜合非手術治療，但目前國內外仍缺乏有效而規范的治療方法。區域性動脈灌注(local arterial infusion，LAI)是目前治療SAP的一個熱點，在各種治療方法中具有一定的優勢。

一、LAI較靜脈給藥的優勢

Schmidt等[1]的實驗表明，急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠的胰腺微循環血流減少。Jaworek等[2]認為，胰腺循環發生紊亂是胰腺發生炎癥的最初始原因，導致毛細血管血栓形成，局部缺血。同時，由于胰腺組織與血液之間存在著血胰屏障[3]，靜脈輸入的藥物大部分在體循環中被代謝與滅活，到達胰腺及胰周的藥物濃度有限[4]。LAI能有效提高藥物在胰腺內及胰周局部的濃度，加速藥物進入病變部位，從而提高療效。有資料顯示[5-8]，LAI可以使胰腺中的藥物濃度比靜脈輸入提高3～125倍。1992年，武田和憲等[5]在臨床上應用胰酶抑制劑灌注時，胰腺中藥物濃度為靜脈給藥的5倍。顧鳳元等[6]測得LAI時抗生素在胰腺組織中的濃度是靜脈用藥的3～4倍。張肇達等[7]在動物實驗中測得通過LAI給予5-FU比經靜脈全身用藥濃度提高125倍。陳紫千等[8]測得5-FU在給藥后10、20、30 min動脈灌注組是靜脈輸注組的57、29、6 倍。

LAI的關鍵是要將導管插入接近炎癥部位的供血動脈[9-10]，從而最大限度地提高胰腺內的藥物濃度，達到更好的治療效果。當LAI時，藥物只需用靜脈劑量的幾分之一甚至幾十分之一，就可以達到相同甚至更高的胰腺藥物濃度和效果。在昂貴藥物的使用上，可以節省藥物，大大減輕患者的經濟負擔，并且由于是在胰腺局部用藥，經門靜脈進入肝臟代謝后進入血液循環，全身血藥濃度低，有效地減少了全身用藥的不良反應。

二、LAI的解剖學基礎及血管入路

胰腺的血液供應主要由來自于腹主動脈腹腔干的肝總動脈、脾動脈和腸系膜上動脈提供，不但血液非常豐富，動脈之間的吻合及其變異也多[9]。胰腺血流量僅占全身輸出量的0.8%[11]，而且胰頭、胰體、胰尾有各自的供血動脈，胰腺供血動脈存在區域分布現象，各動脈之間存在吻合，想要使灌注的藥物全部達到胰腺，幾乎是不可能的。只能根據病變范圍，選擇合適的動脈灌注，使盡可能多的藥物到達病變部位。臨床上多根據胰腺增強CT和血管造影來確定胰腺的病變部位和范圍，有報道認為增強CT仍然是檢測ANP的重要參考方式[12]，并以此確定灌注動脈[13]。對于胰頭部的炎癥目前多選擇肝總動脈灌注，而胰體、尾部的動脈血供主要起源于脾動脈，故對胰體尾部炎癥選用脾動脈灌注，對于全胰腺的炎癥，一般采用腹腔動脈甚至腹主動脈灌注；有時為了達到更好的效果，可采用多支動脈聯合灌注，如胰頭部的炎癥用胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈的聯合灌注[3-4,14]。

三、目前LAI所用的藥物

灌注所用藥物一般都是經過臨床上使用多年，并且認為有確切療效的。這些藥物在全身使用要么有比較大的不良反應，要么不能大劑量使用，要么不能長期使用，或者價格比較昂貴，影響了這些藥物的使用。采用LAI則可避免這些缺點。

1．5-FU：5-FU被認為是治療SAP的經典藥物，可干擾DNA和RNA的合成，抑制胰腺腺泡細胞合成和分泌胰淀粉酶和胰蛋白酶。 它能通過誘導腺泡細胞的凋亡而減輕SAP的嚴重程度。但長時間應用5-FU可引起骨髓抑制、白細胞減少、機體抵抗力下降等不良反應。

2．地塞米松：地塞米松是一種非特異性炎癥介質拮抗劑，對多種炎癥介質均有明顯的抑制作用。Yubero等[15]的實驗顯示，地塞米松通過把細胞因子表達的關鍵信號通路作為目標，阻止急性胰腺炎(AP)的進程。但是，類固醇激素在AP治療中的應用仍存在爭議性的結果[16-20]，未列入通用的治療標準。

3．生長抑素與生長激素：在大量的AP的臨床試驗和動物實驗中，生長抑素顯示出了抑制胰酶原位激活、改善胰腺微循環、松弛Oddi括約肌、調控炎性反應、保護腸道屏障等作用。生長抑素還能通過誘導腺泡細胞的凋亡而減輕AP的嚴重程度[21]。但是， 2002年世界胃腸病大會的AP治療指南和2005年英國指南均不推薦使用生長抑素。唐文富等[22]主張，生長抑素治療AP的療效不確切，國際上不推薦使用，我們也不鼓勵使用。除此之外，生長抑素治療可能明顯增加膽囊結石的發生。另外，生長激素在SAP中也有應用，它在SAP患者禁食、腸外營養時，使機體蛋白質、糖、脂肪的比例重新平衡，保證機體有功能細胞群的維持。有研究觀察到，給ANP大鼠應用生長激素可使胰腺血流改善[23]。因此，根據SAP的不同發展階段，交替和聯合使用生長抑素和生長激素[23-24]，在臨床上應用也比較多。

4．尿激酶：尿激酶能降低ANP大鼠全血、血漿黏度，提高局部血流量，減輕胰腺病理損傷程度。其作用機制可能為：降低白細胞黏附、血小板的聚集，從而減少微血栓形成；降低纖維溶解酶激活物抑制物的活性，增加纖溶酶活性，溶解纖維蛋白，達到溶解血栓的作用；維持胰腺血流的相對恒定[25]。

5．抗生素：抗生素在SAP的治療中幾乎常規使用。但有研究表明，在SAP中預防性使用抗生素不能減低死亡率和抗擊感染性壞死，或者多次的外科介入[26]。因此對抗生素在SAP中的常規使用有無必要也值得商榷。

6．其他：用于LAI的藥物還有莫奈司他、亞胺培南[10]、IL-10[27]、烏司他丁[28]、復方丹參注射液[29]、低分子多巴胺、山莨菪堿[30]等，報道均有較好療效。

四、LAI的療效評定

陸永良等[31]的觀察表明，以區域動脈灌注為主的綜合療法，明顯減少了壞死胰腺組織的感染，降低了死亡率，特別適合胰腺早期病變的治療。黃江濤等[29]的觀察也表明，灌注組的治愈率明顯高于靜脈給藥對照組，死亡率明顯低于對照組，持續區域動脈灌注蛋白酶抑制劑和抗生素，不僅能減少壞死胰腺組織的感染率，且可降低死亡率，特別適合于胰腺早期病變的應用。婁思源等[28]的實驗顯示，經腹腔動脈將烏司他丁直接注入胰腺病變部位的營養動脈中，大鼠血清淀粉酶、血清TNF-α、血漿TXB、胰腺組織MPO、胰腺的大體和組織學Hughes評分均較外周靜脈給藥組顯著降低。高友兵等[32]的研究顯示，應用生長抑素，LAI組較外周靜脈注射組胰腺腺泡細胞凋亡率顯著增加(P<0.05)，胰腺病理損害減輕(P<0.05)，說明通過LAI生長抑素治療SAP較外周靜脈注射的效果更為明顯。Takeda等[10]的研究證實，ANP時用莫奈司他和亞胺培南區域動脈灌注在減少死亡率和阻止胰腺感染的發展是有效的。馬鳳藻等[33]的觀察顯示小劑量地塞米松(5～10 mg/24 h)行區域動脈灌注，可以改善胰腺及胰周的微循環，能穩定胰腺腺泡，抑制胰腺外分泌及胰腺對各種介質的反應，和其他藥物配合應用能達到抗炎、中和毒素、抑制壞死、復蘇瀕臨死亡胰腺組織的作用。但幾乎所有的觀察和研究都主張LAI要在SAP早期進行，以阻止疾病的進一步發展。

總體來講，LAI治療SAP的方法還處于探索完善之中，國內有關的研究較多，國外的研究文章相對較少。這可能有醫學和動物倫理方面的原因，也和國外對于動物實驗和臨床研究的管理較嚴格有關，同時也從另一個方面說明區域動脈灌注技術目前并不完全成熟，還需要繼續進行動物實驗和臨床資料的積累。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.022

甘肅省科技計劃(0805TCYA014)；蘭州大學醫學基金(lzuyx200814)

730000 蘭州，蘭州大學第一臨床醫學院

石斌，Email:Joysb1969@sina.com

2011-03-29)

(本文編輯：屠振興)