重癥急性胰腺炎區(qū)域動脈灌注研究與治療進展

張世龍 涂巧麗 石斌

·綜述與講座·

重癥急性胰腺炎區(qū)域動脈灌注研究與治療進展

張世龍 涂巧麗 石斌

重癥急性胰腺炎(SAP)是臨床常見的重癥急腹癥，病情兇險，病死率高。SAP治療方法經(jīng)歷了從最初的積極外科手術(shù)治療到個體化的內(nèi)科綜合非手術(shù)治療，但目前國內(nèi)外仍缺乏有效而規(guī)范的治療方法。區(qū)域性動脈灌注(local arterial infusion，LAI)是目前治療SAP的一個熱點，在各種治療方法中具有一定的優(yōu)勢。

一、LAI較靜脈給藥的優(yōu)勢

Schmidt等[1]的實驗表明，急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠的胰腺微循環(huán)血流減少。Jaworek等[2]認為，胰腺循環(huán)發(fā)生紊亂是胰腺發(fā)生炎癥的最初始原因，導致毛細血管血栓形成，局部缺血。同時，由于胰腺組織與血液之間存在著血胰屏障[3]，靜脈輸入的藥物大部分在體循環(huán)中被代謝與滅活，到達胰腺及胰周的藥物濃度有限[4]。LAI能有效提高藥物在胰腺內(nèi)及胰周局部的濃度，加速藥物進入病變部位，從而提高療效。有資料顯示[5-8]，LAI可以使胰腺中的藥物濃度比靜脈輸入提高3～125倍。1992年，武田和憲等[5]在臨床上應(yīng)用胰酶抑制劑灌注時，胰腺中藥物濃度為靜脈給藥的5倍。顧鳳元等[6]測得LAI時抗生素在胰腺組織中的濃度是靜脈用藥的3～4倍。張肇達等[7]在動物實驗中測得通過LAI給予5-FU比經(jīng)靜脈全身用藥濃度提高125倍。陳紫千等[8]測得5-FU在給藥后10、20、30 min動脈灌注組是靜脈輸注組的57、29、6 倍。

LAI的關(guān)鍵是要將導管插入接近炎癥部位的供血動脈[9-10]，從而最大限度地提高胰腺內(nèi)的藥物濃度，達到更好的治療效果。當LAI時，藥物只需用靜脈劑量的幾分之一甚至幾十分之一，就可以達到相同甚至更高的胰腺藥物濃度和效果。在昂貴藥物的使用上，可以節(jié)省藥物，大大減輕患者的經(jīng)濟負擔，并且由于是在胰腺局部用藥，經(jīng)門靜脈進入肝臟代謝后進入血液循環(huán)，全身血藥濃度低，有效地減少了全身用藥的不良反應(yīng)。

二、LAI的解剖學基礎(chǔ)及血管入路

胰腺的血液供應(yīng)主要由來自于腹主動脈腹腔干的肝總動脈、脾動脈和腸系膜上動脈提供，不但血液非常豐富，動脈之間的吻合及其變異也多[9]。胰腺血流量僅占全身輸出量的0.8%[11]，而且胰頭、胰體、胰尾有各自的供血動脈，胰腺供血動脈存在區(qū)域分布現(xiàn)象，各動脈之間存在吻合，想要使灌注的藥物全部達到胰腺，幾乎是不可能的。只能根據(jù)病變范圍，選擇合適的動脈灌注，使盡可能多的藥物到達病變部位。臨床上多根據(jù)胰腺增強CT和血管造影來確定胰腺的病變部位和范圍，有報道認為增強CT仍然是檢測ANP的重要參考方式[12]，并以此確定灌注動脈[13]。對于胰頭部的炎癥目前多選擇肝總動脈灌注，而胰體、尾部的動脈血供主要起源于脾動脈，故對胰體尾部炎癥選用脾動脈灌注，對于全胰腺的炎癥，一般采用腹腔動脈甚至腹主動脈灌注；有時為了達到更好的效果，可采用多支動脈聯(lián)合灌注，如胰頭部的炎癥用胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈的聯(lián)合灌注[3-4,14]。

三、目前LAI所用的藥物

灌注所用藥物一般都是經(jīng)過臨床上使用多年，并且認為有確切療效的。這些藥物在全身使用要么有比較大的不良反應(yīng)，要么不能大劑量使用，要么不能長期使用，或者價格比較昂貴，影響了這些藥物的使用。采用LAI則可避免這些缺點。

1．5-FU：5-FU被認為是治療SAP的經(jīng)典藥物，可干擾DNA和RNA的合成，抑制胰腺腺泡細胞合成和分泌胰淀粉酶和胰蛋白酶。 它能通過誘導腺泡細胞的凋亡而減輕SAP的嚴重程度。但長時間應(yīng)用5-FU可引起骨髓抑制、白細胞減少、機體抵抗力下降等不良反應(yīng)。

2．地塞米松：地塞米松是一種非特異性炎癥介質(zhì)拮抗劑，對多種炎癥介質(zhì)均有明顯的抑制作用。Yubero等[15]的實驗顯示，地塞米松通過把細胞因子表達的關(guān)鍵信號通路作為目標，阻止急性胰腺炎(AP)的進程。但是，類固醇激素在AP治療中的應(yīng)用仍存在爭議性的結(jié)果[16-20]，未列入通用的治療標準。

3．生長抑素與生長激素：在大量的AP的臨床試驗和動物實驗中，生長抑素顯示出了抑制胰酶原位激活、改善胰腺微循環(huán)、松弛Oddi括約肌、調(diào)控炎性反應(yīng)、保護腸道屏障等作用。生長抑素還能通過誘導腺泡細胞的凋亡而減輕AP的嚴重程度[21]。但是， 2002年世界胃腸病大會的AP治療指南和2005年英國指南均不推薦使用生長抑素。唐文富等[22]主張，生長抑素治療AP的療效不確切，國際上不推薦使用，我們也不鼓勵使用。除此之外，生長抑素治療可能明顯增加膽囊結(jié)石的發(fā)生。另外，生長激素在SAP中也有應(yīng)用，它在SAP患者禁食、腸外營養(yǎng)時，使機體蛋白質(zhì)、糖、脂肪的比例重新平衡，保證機體有功能細胞群的維持。有研究觀察到，給ANP大鼠應(yīng)用生長激素可使胰腺血流改善[23]。因此，根據(jù)SAP的不同發(fā)展階段，交替和聯(lián)合使用生長抑素和生長激素[23-24]，在臨床上應(yīng)用也比較多。

4．尿激酶：尿激酶能降低ANP大鼠全血、血漿黏度，提高局部血流量，減輕胰腺病理損傷程度。其作用機制可能為：降低白細胞黏附、血小板的聚集，從而減少微血栓形成；降低纖維溶解酶激活物抑制物的活性，增加纖溶酶活性，溶解纖維蛋白，達到溶解血栓的作用；維持胰腺血流的相對恒定[25]。

5．抗生素：抗生素在SAP的治療中幾乎常規(guī)使用。但有研究表明，在SAP中預(yù)防性使用抗生素不能減低死亡率和抗擊感染性壞死，或者多次的外科介入[26]。因此對抗生素在SAP中的常規(guī)使用有無必要也值得商榷。

6．其他：用于LAI的藥物還有莫奈司他、亞胺培南[10]、IL-10[27]、烏司他丁[28]、復方丹參注射液[29]、低分子多巴胺、山莨菪堿[30]等，報道均有較好療效。

四、LAI的療效評定

陸永良等[31]的觀察表明，以區(qū)域動脈灌注為主的綜合療法，明顯減少了壞死胰腺組織的感染，降低了死亡率，特別適合胰腺早期病變的治療。黃江濤等[29]的觀察也表明，灌注組的治愈率明顯高于靜脈給藥對照組，死亡率明顯低于對照組，持續(xù)區(qū)域動脈灌注蛋白酶抑制劑和抗生素，不僅能減少壞死胰腺組織的感染率，且可降低死亡率，特別適合于胰腺早期病變的應(yīng)用。婁思源等[28]的實驗顯示，經(jīng)腹腔動脈將烏司他丁直接注入胰腺病變部位的營養(yǎng)動脈中，大鼠血清淀粉酶、血清TNF-α、血漿TXB、胰腺組織MPO、胰腺的大體和組織學Hughes評分均較外周靜脈給藥組顯著降低。高友兵等[32]的研究顯示，應(yīng)用生長抑素，LAI組較外周靜脈注射組胰腺腺泡細胞凋亡率顯著增加(P<0.05)，胰腺病理損害減輕(P<0.05)，說明通過LAI生長抑素治療SAP較外周靜脈注射的效果更為明顯。Takeda等[10]的研究證實，ANP時用莫奈司他和亞胺培南區(qū)域動脈灌注在減少死亡率和阻止胰腺感染的發(fā)展是有效的。馬鳳藻等[33]的觀察顯示小劑量地塞米松(5～10 mg/24 h)行區(qū)域動脈灌注，可以改善胰腺及胰周的微循環(huán)，能穩(wěn)定胰腺腺泡，抑制胰腺外分泌及胰腺對各種介質(zhì)的反應(yīng)，和其他藥物配合應(yīng)用能達到抗炎、中和毒素、抑制壞死、復蘇瀕臨死亡胰腺組織的作用。但幾乎所有的觀察和研究都主張LAI要在SAP早期進行，以阻止疾病的進一步發(fā)展。

總體來講，LAI治療SAP的方法還處于探索完善之中，國內(nèi)有關(guān)的研究較多，國外的研究文章相對較少。這可能有醫(yī)學和動物倫理方面的原因，也和國外對于動物實驗和臨床研究的管理較嚴格有關(guān)，同時也從另一個方面說明區(qū)域動脈灌注技術(shù)目前并不完全成熟，還需要繼續(xù)進行動物實驗和臨床資料的積累。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.022

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石斌，Email:Joysb1969@sina.com

2011-03-29)

(本文編輯：屠振興)