自發性腦出血早期血腫擴大的研究進展

曹昌權 方 明 劉維州

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是全球范圍內腦血管疾病中致殘率、致死率最高的疾病，而在腦卒中的入院患者中，腦出血占10%～30%，3個月內的病死率為20%～30%，且有早期神經功能不穩定和惡化的傾向及風險［1］。傳統觀點認為，ICH是一短暫、迅速、單向的過程，最多不超過1 h，即可依靠機體自身防御機制使出血終止。然而近年來利用頭部CT對腦出血進行動態觀察發現，部分患者早期血腫繼續擴大，表現為早期神經功能惡化，且常常導致患者死亡［2，3］。探討自發性腦出血早期血腫擴大的相關因素及防治措施對臨床實踐有著重要的指導意義，因而日益引起人們的高度重視。本文就自發性ICH后早期血腫擴大的研究進展作一綜述。

1 ICH早期血腫擴大的概念和判定標準

ICH早期血腫擴大目前尚無明確的定義，一般認為是ICH患者腦內血腫在病程早期由于持續活動性出血而不斷擴大的現象和過程。血腫體積的測定有多種方法，目前臨床應用最廣泛的是按多田公式［4］計算血腫體積。血腫擴大的判定有賴于CT檢查。動態頭顱CT觀察對血腫擴大的判定行之有效，但目前仍無統一的標準。Fujii等提出的標準是血腫體積超過原有體積的50%且大于2 ml，或血腫增大超過20 ml［5］。Brott等認為血腫體積增大超過33%即可判定為早期血腫擴大［2］。臨床應用較多的Kazui等采用的標準是 V2－V1≥12.5 ml或 V2／V1≥1.4（V1、V2分別為第1次和第2次頭顱CT掃描的血腫體積）［6］。

2 ICH早期血腫擴大的發生機制

早期血腫擴大的機制非常復雜，目前尚不十分明確，有待進一步研究探討。一般認為血腫擴大是由于原出血血管破裂部位的持續出血或再出血，但部分情況下血腫的擴大是出血灶周圍腦組織多個部位的繼發性出血所致，表現為多個小血管破裂出血［7］。

3 ICH早期血腫擴大發生率及發生時間

3.1 發生率

由于ICH早期血腫擴大的判定標準不同，發病后首次頭顱CT檢查的時間間隔不一致，早期血腫擴大的發生率各家報道不一。一項前瞻性研究中Brott等發現，腦出血發病24 h內復查頭顱CT，有38%的患者可見血腫擴大［2］。國內劉萍等報道血腫擴大的發生率為14.5%［8］。不少學者推測，早期血腫擴大的實際發生率應高于文獻報道，因為部分患者由于病情過重或在早期手術而無法進行CT隨訪。

3.2 發生時間

ICH早期血腫擴大的發生時間，不同的研究結果較為一致。一般認為血腫擴大的高發時間是發病后6 h內，少數發生在6～24 h，24 h后幾乎不再出現血腫擴大［9］。極少數病例24 h后仍有血腫擴大，多認為是早期再出血所致。

4 ICH早期血腫擴大的相關因素

引起ICH后早期血腫擴大的相關因素較多，國內外學者的意見并不一致，一般認為是多種原因、多種機制綜合所致［10］，主要包括如下幾點：

4.1 首次頭顱CT檢查距發病時間

正如前面所述，ICH后活動性出血的持續時間多發生在發病后6 h內，6～24 h部分患者可繼續出血，24 h后很少見。因此，發病就診越早，首次頭顱CT檢查距發病時間就越短，復查CT時越易發現血腫擴大［10］。首次CT檢查時間過晚，許多患者在CT檢查時血腫已趨于穩定，故血腫擴大現象已經停止。

4.2 早期血壓升高

高血壓病是ICH發病的獨立危險因素，但是否會導致早期血腫擴大仍有爭議。國外研究認為ICH后早期血壓增高與血腫體積擴大、神經功能惡化密切相關［11］。Ohwaki回顧分析了76例高血壓腦出血患者后發現，收縮壓與血腫擴大獨立相關［12］。國內有學者研究認為血壓升高，尤其是收縮壓升高與血腫擴大相關［13］。然而也有研究表明，血壓升高與血腫擴大無顯著相關性［14］。

4.3 出血部位

出血部位對ICH早期血腫擴大有很大影響。Brott等認為，丘腦、殼核出血時血腫擴大的發生率較其它部位高，而靠近外囊的出血不易擴大［2］。可能與丘腦鄰近腦室系統，血腫易于破入腦室或局部有更大的順應性，出血后難于止血有關。

4.4 血腫形態與大小

Mayer等報道不規則形態血腫較易發生血腫擴大，而圓形、類圓形血腫較為穩定，預后較好［14］。這可能與不規則血腫有多處小動脈活動性出血以及不規則血腫張力小，對破裂血管壓迫止血力弱甚至血腫有分隔，可導致血腫周圍壓差不均衡有關。Barras等認為大的血腫更不規則，密度更不均一，更容易出現血腫擴大，密度不均是血腫擴大的獨立危險因素［15］。血腫體積越大，血腫擴大的風險越高，血腫體積是ICH患者預后不良的預測因素［16］。

4.5 凝血功能障礙

近年研究發現，ICH早期血腫擴大患者纖維蛋白原水平、抗凝血酶Ⅲ水平、α2－抗纖溶酶活性和血小板計數顯著下降［16］。Fujii等通過單因素和多因素分析發現，血腫擴大與凝血功能障礙密切相關［5］。ICH本身對凝血系統的影響極其微弱，出血后3 h內凝血系統被激活，其激活程度與出血量有關，當凝血酶生成不足時血腫容易擴大。Davis等研究發現，慢性肝病、長期酗酒患者可導致凝血功能、血小板聚集功能下降，ICH后更易發生血腫擴大［17］。血小板在凝血、止血中也起著重要作用，ICH前給予抗血小板治療是患者出現血腫擴大、病情加重的獨立預測因子［18］。Cucchiara等認為與口服抗凝藥有關的腦出血比自發性腦出血更容易出現血腫擴大［19］。

4.6 早期盲目使用甘露醇

石義亭等研究發現，24 h內應用甘露醇的ICH患者早期血腫擴大發生率明顯提高，臨床病情也明顯加重，并發癥多，病死率高［20］。甘露醇誘發早期血腫擴大的機制可能如下［21］：（1）ICH后一定程度的顱內壓增高，對繼續出血有壓迫止血作用，不恰當地降低顱內壓可能會導致該作用減弱；（2）甘露醇使血腫外的腦組織脫水后可使血腫－腦組織間壓力梯度迅速增大，腦組織對血腫的支撐力驟降，導致繼續出血；（3）由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血發生短時的高血容量，使血壓進一步升高加重活動性出血或使血液粘稠度下降影響血栓形成和加固，致使繼續出血風險增加。另外，作者認為甘露醇可通過破裂及滲透性增強的血管，滲漏至顱內血腫，導致血腫內滲透壓增加，血腫內血漿及組織間液聚集增多，也可能是血腫擴大的機制之一。

4.7 其它因素

研究表明，既往有腦梗死病史、纖維蛋白原降解產物≥1.41 g／L和HbIc≥5.1%與血腫擴大顯著相關，而血糖水平與血腫增大的關系尚不明確［6］。膽固醇水平與血腫擴大呈負相關，肌酐水平與血腫擴大呈正相關［22］。年齡越大，血腫擴大的比例越高［21］。上述因素并非ICH早期血腫擴大肯定的危險因素，仍需深入探究血腫擴大具體原因。

5 ICH早期血腫擴大的防治策略

由于ICH早期血腫擴大的病因及發病機制不同，因此沒有單一的干預措施對所有的患者均有效，目前仍根據患者的具體情況采用相應的個體化防治策略，以盡可能降低血腫擴大的風險。

5.1 早期控制血壓

ICH后血壓升高非常常見，普遍認為非常高的血壓多數需要處理。有學者認為，對ICH患者高血壓病的控制應比腦梗死更積極，發病早期有效降壓對預防ICH后早期血腫擴大至關重要［23］。當前各治療指南推薦的降壓目標值差異很大，臨床醫生必須根據目前尚不完整的療效證據進行個體化血壓管理。一般認為理想的血壓水平既要降低血壓防治破裂血管繼續出血，又要避免過度降壓影響腦灌注，但至今尚無前瞻性研究證據可用來確定ICH急性期血壓調控的合理水平。這里作者建議具體的血壓管理方案仍參照2010年美國心臟協會關于自發性ICH治療指南［24］或2006年《中國腦血管病防治指南》［25］。不過，于2005年啟動的急性腦出血強化降低血壓實驗［26］結果顯示快速降壓可減輕急性ICH血腫擴大，收縮壓降至130～140 mm Hg水平可能會對ICH后血腫擴大提供最大的保護［27］。

5.2 超早期止血

傳統的觀點不主張對ICH患者使用止血藥治療。但目前有充分的證據表明早期血腫擴大并不少見，而且已有研究認為，發病后3～4 h內進行止血治療能阻止血腫擴大，改善預后［28］。尤其對存在凝血功能障礙、肝功能異常和有長期飲酒史者，應使用各種止血藥進行治療。當然，如同腦梗死患者的溶栓治療一樣，止血治療應分秒必爭，越早用藥，效果越好［29］，24 h后再進行止血治療通常意義不大。至于止血劑的選擇，現有臨床試驗證實止血芳酸等抗纖溶劑僅能起到穩定血凝塊作用，不能激活凝血，而ICH血腫擴大與血液纖溶活動無關，故臨床應用有限［30］。目前研究較多、最有潛力的藥物是重組活化凝血因子Ⅶ，該藥是止血的天然始動因子，對于凝血功能異常或正常者都能促進血管損傷局部止血，而且起效快、半衰期短，是ICH超早期止血治療的理想藥物［31］。

5.3 早期規范甘露醇的應用

ICH早期應嚴格掌握甘露醇使用的適應征，發病24 h內無顱內高壓征象者避免盲目應用，以防血腫擴大或加重活動性出血。若患者出現顱內高壓癥狀，則需權衡利弊酌情使用甘露醇等滲透性利尿劑。有學者建議使用半常規劑量的甘露醇，可達到既能降低顱內壓，又不至引發ICH血腫擴大的目的［13］。

5.4 超早期手術

對ICH早期血腫擴大患者施行超早期手術治療，可及早中止血腫對周圍腦組織的壓迫和由血腫分解產物引起的繼發性腦損傷，從而使患者早日康復。研究表明最佳手術時間為發病后6～24 h內，手術方法推薦微創手術，可明顯降低病死率，改善預后［32，33］。但一項小樣本隨機試驗發現，在發病4 h內接受手術治療患者再出血風險較高［34］。目前尚缺乏足夠的循證醫學證據表明手術治療優于保守治療，仍需積極探討更為有效的治療方法［1］。

5.5 其它

ICH患者早期應絕對臥床休息，保持情緒穩定，減少不必要搬動，遇有頭痛、煩躁不安、頻繁呃逆或肢體抽搐時立即予以對癥處理。另外，患者發病24 h內尚需密切觀察意識、瞳孔、各項生命體征和神經功能缺損變化，當病情呈進行性加重趨勢時，及時復查頭顱CT，明確血腫有無擴大，以便采取相應的治療措施。

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