白塞病神經系統損害的臨床和病理研究

劉婧煜， 金 善， 曹秉振

白塞病(Behcet disease，BD)是一原因未明的以細小血管炎為病理基礎的慢性進行性、復發性、多系統損害疾病，以口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為臨床特征，還可侵犯神經、皮膚、關節、呼吸、循環及消化等多個系統，病情呈反復發作和緩解的交替過程。在典型BD的基礎上出現神經系統損害時可做出神經白塞病(neuro-Behcet disease，NBD)的診斷。本研究對18例NBD患者的臨床表現、實驗室檢查、MRI表現及病理學結果進行了回顧性分析，期望對臨床深入了解NBD有所幫助。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 18例NBD患者為2008年1月～2011年12月作者醫院住院患者，男13例，女5例，年齡10～76歲。均符合國際白塞病討論會1989年修訂白塞病的診斷標準［1］，且出現神經系統損害的臨床表現，發病年齡6～71歲，平均35歲，其中中樞神經系統病變患者13例、視神經病變2例、單純周圍神經病變3例。

1.2 方法 收集18例NBD的臨床表現、實驗室檢查(常規化驗檢查、ENA抗體、紅細胞沉降率和CSF檢查)、電生理、MRI表現及組織病理學檢查結果等資料，分析研究NBD的特征和病理改變。

2 結果

2.1 臨床表現 18例患者BD病程2～24年平均病程為9年。神經系統病變出現在BD基本癥狀出現后的時間為1～6年，平均2.5年。入院時NBD病程為1.6年～23年，平均病程為11年。其中1例6歲的患者首次發病既表現為神經系統癥狀。所有患者均有復發性口腔潰瘍，生殖器潰瘍14例，眼部病變12例(虹膜睫狀體炎7例、視網膜炎2例、角膜炎2例、黃斑脫離1例)，皮膚病變13例(結節性紅斑9例、毛囊炎或痤瘡樣皮疹2例、兩者伴發2例)，針刺反應陽性11例，關節病變10例，消化道病變8例，不規則發熱8例，肺結核病史2例。13例中樞神經系統病變患者中急性或亞急性起病10例，其中復發緩解4例，慢性進展型3例(其中1例于首次發病后24年因肺部感染死亡)。NBD累及中樞神經系統的不同部位而臨床表現各異，其中臨床表現為頭痛7例占 58.3%;眩暈、復視5例占44%;構音障礙7例占58.3%;肢體麻木、無力6例占50%;共濟失調4例占33.3%;多飲、多尿1例占8.3%。急性起病者表現類似腦卒中或腦炎，復發緩解者類似多發性硬化。1例周圍神經病變患者表現為緩慢進展的雙下肢無力伴麻木8個月。

2.2 實驗室檢查 所有患者均常規化驗檢查及ENA抗體檢測，13例中樞神經病變患者入院次日行CSF檢測和MRI檢查，周圍神經病變患者肌電圖及神經傳導速度檢查。3例皮膚活檢，1例腓神經活檢，1例腦組織活檢，1例尸檢。

18例患者中紅細胞沉降率增快8例，抗核抗體陽性3例，其余自身抗體均為陰性。13例中樞神經系統病變患者CSF檢查均有異常。壓力升高2例(最高400mmH2O，見于靜脈竇血栓形成患者)，細胞數升高11例(15～28個/HP，淋巴細胞為主)，蛋白升高8例(輕度升高)，糖氯化物正常，寡克隆帶陽性3例，18例患者腦脊液IL-6水平均有不同程度升高。

2.3 電生理檢查 1例雙下肢無力伴麻木患者肌電圖及神經傳導速度檢查顯示:雙側脛前肌及趾短肌可見失神經電位，多相波增多，動作電位的持續時間延長，波幅升高。脛、腓神經傳導速度正常，誘發電位的波幅降低。13例中樞神經病變患者腦電圖顯示輕-重度異常。

2.4 MRI檢查 13例中樞神經病變患者均行MRI檢查，均有異常，表現為T1等或低信號，T2高信號。腦干病灶7例(53.8%)，基底節病灶4例(30.8%)，腦室周圍白質病灶 5 例(38.5%)，小腦病灶2例(15.4%)，視交叉及下丘腦病灶1例(7.7%)，其中腦干合并腦室周圍白質病變2例，腦干合并基底節病變2例，腦干合并腦室周圍白質、基底節、小腦病變1例。病灶大小4～10mm，病灶不均一強化5例。MRV顯示左側橫竇血栓形成1例。有4例患者頭部MRA檢查均未發現異常。4例復發緩解型患者其MRI檢查在緩解期病灶有縮小或消失。

2.5 病理檢查 患者中行腓神經活檢、腦組織活檢、腦組織尸檢各1例，皮膚活檢3例。腓神經活檢結果:甲苯胺藍染色顯示少量有髓纖維脫失;Gomori三色染色顯示軸索及髓鞘變性，有髓磷脂小球形成，小靜脈周圍有少量炎性細胞浸潤，免疫組化染色顯示主要為淋巴細胞和單核吞噬細胞，小動脈正常。皮膚活檢均顯示真皮中、下層小靜脈及毛細血管管壁腫脹、增厚，管腔狹窄，血管內皮有不同程度的增生，血管周圍可見淋巴細胞、單核吞噬細胞和中性粒細胞浸潤。腦組織尸檢結果:腦膜略增厚，腦溝增寬，冠狀斷面可見大腦皮質白質分界不清，皮白質交界區可見褐色層狀壞死區域;大腦半球白質、小腦半球、腦橋斷面可見點狀及斑片狀灰褐色梗死灶，大小約5～10mm不等，部分病灶有液化;HE染色可見大腦半球皮層下板層狀壞死，部分液化形成小空腔，呈蟲蝕樣改變;半卵圓中心、基底節、小腦、橋腦等部位可見大量分布小梗死灶，中心部分液化;梗死灶周邊可見缺血固縮、嗜伊紅的神經元;軟腦膜及腦實質的微小動靜脈數量明顯增多，血管內皮增生，內彈力層分裂，管腔狹窄，血管周圍可見炎性細胞;TUNNEL染色發現，大多數神經元炎性反應后發生細胞凋亡，部分散的病灶出現雙核神經元;KB染色示半卵圓中心髓鞘脫失，中腦大腦腳、橋腦基底部、延髓錐體及脊髓側索均可觀察到下行錐體束變性;GFAP染色在不同斷面可見到脫髓鞘及星形膠質細胞增生。1例死于緩慢進展期的患者腦組織活檢結果與前者類似，可見分散凋亡的神經元，及凋亡的雙核神經元。

3 討論

我國NBD發生率為0.8% ～17.6%，可累及腦干、小腦、大腦半球、脊髓、腦膜及周圍神經系統［2］。國外發生率為 8.2% ～26.6%［3，4］，均以累及中樞神經系統為主。有研究發現NBD中樞神經系統受累時，病變多位于中線結構附近(腦干、間腦)，其次是大腦半球、脊髓、小腦等。有學者將NBD分為腦干型、小腦型、半球型、脊髓型、腦膜腦炎型、周圍神經型，其中腦干型最常見［3］。本組18例患者以中樞神經系統病變為主，病變可累及腦干、基底節、腦室周圍白質、小腦、視交叉及下丘腦，而無脊髓病變。腦干為易發生損害部位，臨床表現復雜多樣，與文獻報道一致。其中1例首發神經系統癥狀的BD患者6歲起病，影像學顯示為視交叉及下丘腦病變，是國內目前臨床報道年齡最小的NBD患者。NBD周圍神經系統損害較少見，本組1例周圍神經病變患者表現為緩慢進展的雙下肢無力伴麻木，病程8個月，肌電圖雙側脛前肌及趾短肌可見失神經電位，多相波增多，動作電位的持續時間延長，波幅升高，脛、腓神經傳導速度正常，誘發電位波幅降低，提示軸索損害。腓神經活檢軸索變性及髓鞘脫失，小靜脈周圍有少量炎性細胞浸潤，小動脈正常，完全符合BD以小血管炎為病理基礎的周圍神經損害。

本組18例患者中男13例、女5例，男∶女=2.6∶1。大多數研究顯示男性 BD病情較女性嚴重，重要臟器受累比例高，預后較差［5，6］。研究發現，男性NBD患者HLA-B 5101等位基因攜帶頻率高于女性，該等位基因被認為是NBD的易感基因，提示可能是遺傳背景決定了NBD發病率的性別差異。

針刺反應操作方法簡單易行，針刺反應陽性率有很大的地區差異。董怡等報道我國患者針刺反應陽性率為 62.2%［7］，本研究中陽性率為 61.1%，針刺反應作為本病較特異的檢查指標對診斷有重要意義。

CSF檢查有助于NBD的診斷和疾病活動性的判斷。本組10例CSF檢查均有異常，壓力升高僅見于靜脈竇血栓形成患者。腦實質損害者多表現為CSF蛋白或細胞數增高，但壓力通常正常，細胞數增高以淋巴細胞為主，提示炎性反應和血-腦脊液屏障的破壞。18例IL-6水平均有顯著升高，IL-6的增高與神經系統受累相關，與疾病活動性相關［8］。有學者認為增高的IL-6可能成為免疫復合物介導的免疫病理及自身抗體產生的觸發因素［9］。測定IL-6水平有助于NBD的診斷和療效判定。

MRI檢查對NBD中樞神經系統病變有重要的診斷價值，是目前發現和觀察NBD較為敏感的方法。本組進行MRI檢查的13例中樞神經病變患者MRI均有異常，表現為T1等或低信號，T2高信號。國外研究發現，異常信號為繼發的脫髓鞘改變、炎性反應、小梗死、出血或軟化灶，同一患者可以出現不同時期不同性質的病灶。本組病灶的不均一強化也提示新舊病灶的并存。病變大小均未超過10mm，提示以小血管及微血管的病變為主，與BD的基本病理改變吻合。4例復發緩解型患者其MRI檢查結果在緩解期病灶有縮小或消失，患者定期MRI檢查前后對比觀察病灶變化，對評估病情和治療效果有重要意義。

本組中皮膚活檢3例、腓神經活檢1例、腦組織尸檢1例及腦組織活檢1例均顯示小血管炎，以靜脈損傷為主。小血管炎累及毛細血管、細及小靜脈，少數為細動脈，而靜脈病變比動脈顯著。血管各層病變程度不一，內皮細胞腫脹和增生，以及管壁水腫，肌層分離，管壁增厚、管腔狹窄，管壁及其周圍組織內以淋巴細胞浸潤為主，腦膜不同程度的增生和繼發的組織變性、壞死或脫髓鞘改變，梗死及脫髓鞘病灶新舊不一，提示病情有復發與緩解。病程的不同階段病理改變不同，與復雜多樣的臨床表現相一致。目前研究顯示，NBD的最突出的特點是在長期病程下腦部出現萎縮及囊性或蟲蝕樣損傷［10］，與存活的神經元形成同源性膠質增生。小血管周圍細胞浸潤主要是T淋巴細胞和單核細胞，呈成血管袖套樣，病變部位散在神經元細胞發生凋亡，并有同源膠質細胞的增生，長期反復炎性刺激導致神經系統損害。

以上研究提示NBD病程長，臨床表現復雜多樣，結合長期反復發作的慢性病程和實驗室檢查、MRI表現、病理改變綜合分析，才不致誤診和漏診。NBD是一原因未明的以細小血管炎為病理基礎的慢性進行性損害神經系統的疾病，以累及中樞神經系統為主，病變多位于中線結構附近(腦干、間腦)，腦干為易發生損害部位。病程長已非小靜脈周圍炎為主，小動脈也逐漸受累，并發小梗死及脫髓鞘改變，梗死及脫髓鞘病灶新舊不一，提示病情的復發緩解。研究炎性細胞因子，如IL-6等，為進一步研究引起神經功能障礙和細胞凋亡，界定何種原因造成的炎性損傷及認識NBD的發病機制提供資料。

［1］董 怡，施桂英.第八屆國際白塞氏病學術會議簡介［J］.中華內科雜志，1999，38(2):135-136.

［2］侯小萌，張卓莉，董 怡.中國白塞病患者的臨床特點.［J］.中華全科醫師雜志，2005，1:666.

［3］Lo Monaco A，La Corte R，Caniatti L，et al.Neurological involvement in North Italian patients with Behcet disease［J］.Rheumatol Int，2006，26(12):1113-1119.

［4］Ashjazadeh N，Borhani Haghighi A，Samangooie SH，et al.Neuro Behcet’s disease:a masquerader of multiple sclerosis1 prospective study of neurologic manifestations of Behce’s disease in 96 Iranian patients［J］.Exp Mol Pathol，2003，74(1):7417-7422.

［5］章大謙.白塞病的診斷與治療［J］.中國藥物導報，2007，4(36):12-14.

［6］Zouboulis CC，Vaiopoulos G，Marcomichelakis N，et al.Onset signs，clinical course，prognosis，treatment and outcome of adult patients with adamantiades-Behcet’s disease in Greece［J］.Clin Exp Rheumato，2003，21(Suppl 30):19-26.

［7］董 怡，邱小明，張乃崢，等.白塞病綜合征診斷標準的探討及針刺反應的臨床意義［J］.中華內科雜志，1990，29(5):547-549.

［8］Davatchi F，Chams-Davatchi C，Ghodsi Z，et al.Diagnostic value of pathology test in Behcet’s disease according to the change of incidence over the time［J］.Clin Rheumatol，2011，30:1151-1155.

［9］Borhani Haghighi A，Ittehadi H，Nikseresht AR，et al.CSF levels of cytokines in neuro-Behcet’s disease［J］.Clin Neurol Neurosurg，2009，111(6):507-510.

［10］Shunsei Hirohata.Histopathology of central nervous system lesions in Becet’s disease［J］.Neurological Sciences，2008，267:41-47.