自發性腦出血早期血腫擴大危險因素最新研究進展

陳英道綜述， 石勝良審校

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)即原發性非外傷性腦實質內出血，也稱自發性腦出血，是一種危害最嚴重的急性腦卒中類型，其死亡率和致殘率高，特別是早期血腫擴大更使病情加重。

腦出血早期血腫擴大是指腦出血病程中由于持續活動性出血而使血腫不斷擴大的現象與過程，目前尚無統一的判定標準。Fujii等［1］提出的標準是血腫體積超過原有體積的50%或血腫增加 ＞20ml。Kazui等［2］依照血腫擴大1.4倍或12.5ml作為血腫擴大的標準。Brott等［3］認為，血腫體積增加33%，可判定血腫擴大。

目前比較通用的標準為:血腫體積增加33%或12.5ml為血腫擴大。Qureshi等［4］認為，血腫持續擴大是腦出血后最初3h內神經功能惡化乃至死亡最主要的原因。因此，積極研究并了解影響ICH早期血腫擴大的危險因素，從而達到早期發現、早期干預的目的，顯得尤為重要。

1 血腫擴大與發病距首次CT檢查時間有關

許多研究表明，從發病至首次CT檢查的時間間隔與腦出血早期血腫增大顯著相關。通過頭部CT掃描進行的回顧性研究表明［5］，腦出血發病后3h內復查CT，有24%的患者可見血腫擴大;3～6h復查CT，有11%的患者可見血腫擴大;6～24h復查CT，僅有5%的患者可見血腫擴大;而24h后出現血腫擴大非常罕見，隨著從發病到首次頭部CT掃描時間間隔的延長，血腫增大的發生率逐漸下降。這是由于活動性出血的持續時間通常較短，多發生在發病6h內，6h后出血趨于穩定。當然，間隔時間不應理解為血腫增大的危險因素，只是因為首次CT檢查時間過晚使許多患者在CT檢查時的血腫增大現象已經停止。不過，發病時間可作為一個很有用的血腫增大預測指標。

2 血腫形態、基線體積和部位

2.1 腦出血血腫形態 血腫形態以不規則形最易發生血腫擴大，圓形、橢圓形次之，腎形少見。Fujii等［1］的研究發現，不規則血腫形態是血腫擴大的獨立預測因素。血腫形態不規則者血腫增大發生率是規則者的2倍。不規則血腫常提示多處小動脈活動性出血。不規則血腫的張力較小，可能對破裂血管壓迫止血力弱，所以易產生血腫繼續擴大。

2.2 腦出血基線體積 Broderick等［6］對腦出血的前瞻性研究發現，較大的基線腦出血量可能與血腫擴大相關，基線出血量＜20ml的患者早期血腫擴大發生率為22.3%，而基線出血量≥20ml的患者早期血腫擴大發生率為33.6%。出血量超過20ml者血腫易擴大，是因為出血量大多為較大的血管破裂，出血不易止血，或血栓暫時堵住破裂的血管，由于患者的血壓波動，加上躁動，很容易導致血栓脫落，從而使血腫擴大;其次是由于周圍受到血腫壓迫的血管變性、壞死、破裂出血導致血腫擴大。但Ohwaki等［7］在對最高的收縮壓、基線血腫體積、GCS等因素進行logistic回歸分析卻得出基線血腫體積與血腫擴大呈負相關。兩者之間相關性尚需進一步研究證實。

2.3 腦出血部位 Bae［8］研究發現腦出血血腫擴大主要發生于丘腦、殼核，發生于皮層下者罕見。Brott等［3］發現丘腦、殼核出血時血腫擴大發生率較其他部位高，而靠近外囊部位的血腫擴大則很少出現，其中丘腦血腫擴大發生率高達50%，主要是與該部位的血腫鄰近腦室系統，腦室支持較實質弱，易于破入腦室或局部有更大的順應性，相對增大了局部壓力梯度而更難于止血有關。

3 高血壓

許多研究提示，血壓升高與血腫擴大相關，尤其是收縮壓升高［9～11］。Fujii等［5］觀察 627 例 ICH 患者發現，隨著收縮壓升高，血腫擴大發生率顯著增高，當收縮壓在200～250mmHg之間時，血腫擴大的發生率為17%;收縮壓≥250mmHg時，發生率增至36%。Ohwaki等［7］回顧性分析了76例高血壓性腦出血患者后發現，最大收縮壓與血腫擴大呈獨立相關，收縮壓≥160mmHg可以顯著增加血腫擴大的發生率。Lim等［12］通過一項880例自發性ICH患者的回顧性研究得出結論，認為ICH患者24h內舒張壓水平的增高是影響患者早期血腫擴大的主要因素。然而，也有許多研究表明，血壓升高與血腫擴大無顯著相關性，不是繼續出血的獨立危險因素［13］。Brott等［3］認為，由于 ICH 患者入院后普遍接受抗高血壓治療，因此才出現血腫擴大與高血壓之間關系不明確的結果?？梢?，高血壓對于ICH早期血腫擴大的影響，仍有待進一步證實。

4 使用抗血小板及抗凝藥物

長期服用阿司匹林等抗血小板藥［14］或抗凝藥［15］預防心腦血管病的患者，一旦發生ICH，很容易出現血腫擴大。很多研究也表明ICH之前長期口服抗血小板藥物的患者，發生ICH后易血腫擴大，認為發病前長期使用抗凝及抗血小板藥物是引起ICH患者早期血腫擴大的獨立影響因素。Kuwashiro等［16］對一組長期服用華法林的ICH患者(41例)與未服用華法林的對照組(323例)進行研究，發現長期服用華法林組的ICH患者入院時的出血量及ICH后早期血腫擴大的幾率、以及死亡率均明顯高于對照組。ICH本身對凝血系統的影響極其微弱，在出血活動期，即使應用如凝血酶一抗凝血酶復合物等敏感性標記物也很難測出，因此抗血小板及抗凝藥物的使用可能是腦出血早期血腫擴大的危險因素。

5 腦出血早期使用甘露醇

ICH早期大量使用甘露醇后，腦組織間壓力梯度迅速增大，腦組織對血腫的支撐力驟降，從而加重活動性出血，使血腫進一步擴大［17］。甘露醇誘發早期血腫擴大的機制可能為:(1)ICH后一定程度的顱內壓增高對繼續出血有壓迫抑制作用，不適當應用甘露醇可能會導致壓迫止血作用減弱，尤其是早期活動性出血尚未完全停止時更易誘發血腫擴大;(2)ICH后血腫與其周圍腦組織之間形成一定的壓力階差，甘露醇僅可使血腫以外的腦組織脫水，致血腫與腦組織間的壓力梯度增大，促使早期血腫擴大;(3)甘露醇可通過破裂及滲透性增強的血管漏至血腫周圍，通過滲透作用，使血腫進一步擴大;(4)由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內發生短時的高血容量，使血壓進一步升高，加重活動性ICH。ICH早期病情惡化主要是血腫擴大所致，故ICH早期，特別是24h內，腦水腫并不嚴重，除非存在急性腦疝傾向，否則不宜大量應用甘露醇［18］。

6 飲酒、肝、腎功能異常

6.1 飲酒、肝功能異常 Fujii等［19］對627例ICH患者進行分析，發現血腫擴大組中不飲酒、少量飲酒及大量飲酒的比例分別占8.6%、15.3%、25.0%，表明早期血腫擴大的發生率隨酒精消耗量的增加顯著增大。酗酒史是顱內血腫擴大的首要危險因素，酗酒患者顱內血腫擴大是非酗酒患者的3.12倍［20］?？赡苁且驗殚L期大量飲酒導致肝功能異常，引起凝血系統功能失常，如血液的低凝狀態、血小板聚集性降低等。因此，大量飲酒及肝功能異?？梢暈樵缙谘[增大的影響因素［19］。

6.2 腎功能異常 腎功能異常更易發生血腫擴大，可能的原因為:腎臟分泌腎素、血管緊張素，是水鈉代謝的重要器官，腎功能不全，導致了血壓升高，使血小板、凝血機制、血管緊張素II的形成及血管功能發生異常。Broderick等［21］肌酐水平與血腫擴大呈正相關，但仍需進一步研究證實。

7 血糖升高

唐洲平等［22］回顧性分析225例ICH患者血糖情況，發現ICH血腫擴大與患者入院后血糖升高具有顯著相關性。但是，劉青蕊等［23］對299例ICH患者的前瞻性研究結果并不支持這種觀點。因此，血糖與血腫擴大的相關性還有待進一步研究。

8 血管損傷

Silva等［24］對183例發病12h內的原發性半球ICH患者進行前瞻性研究發現，患者血漿白細胞介素(interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor，TNF-α)、基質金屬蛋白酶(matrixx metallopro-teinase，MMP-9)和 C-纖連蛋白(fibronectin，FN)濃度顯著增高，并發現C-FN＞6μg/ml和IL6＞24pg/ml是血腫增大的獨立危險因素。

9 抗心磷脂抗體

抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies，ACA)是一種以血小板和內皮細胞膜上帶電的心磷脂作為靶抗原的一種自身抗體。國內張瑜等［25］研究發現血腫擴大組IgG、IgA陽性率高于無血腫擴大組，差異有統計學意義(P＜0.05，P＜0.01)。提示ACA IgG、IgA陽性時容易出現血腫擴大，急性腦出血及血腫擴大患者隨著病情加重ACA陽性率逐漸增高，差異有統計學意義(P＜0.01)。所以抗心磷脂抗體可能是腦出血早期血腫擴大的危險因素。

10 血漿低密度脂蛋白水平

近年來，越來越多的學者關注血脂水平與腦出血的關系，但結論存在爭議［26］。有研究表明低血漿低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和低總膽固醇(total cholesterol，TC)水平與腦出血風險增高相關［27］，低TC水平與腦出血早期血腫擴大相關［28］，低LDL水平可獨立預測腦出血后早期血腫擴大和早期神經功能惡化［29］。但也有研究顯示，在腦出血發生前使用他汀類藥物調節血脂，特別是降低LDL后并不會增高腦出血風險［30］。Rodriguez-Luna等［29］的研究表明，低LDL水平，尤其是LDL水平＜2.58mmol/L是腦出血早期出現血腫擴大的獨立預測因素。期待以后能進行一項大規模多中心研究來進一步驗證LDL水平與腦出血早期血腫擴大之間的關系。

11 其它因素

其它如腦出血患者情緒激動、活動、長途搬運、用力大便、出現頻繁呃逆或抽搐等也可出現活動性出血或再出血，導致血腫擴大。

展望

綜上所述，腦出血早期血腫擴大率高，血腫擴大對患者的死亡率和長期預后有密切的關系，如何防止血腫擴大是臨床上一大難題，有諸多引起早期血腫擴大的危險因素，就目前報道所提出的腦出血早期血腫擴大的危險因素還有待大樣本研究進一步證實，為早期血腫擴大預測及防治提供理論依據。

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