藥用輔料在醫院制劑室應用的困惑與對策建議

翁燕君，黃濤陽

(中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院藥學部，廣東 廣州 510010)

藥用輔料系指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進行了評價，且包含在藥物制劑中的物質。藥用輔料除賦形、充當載體、提高穩定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能影響藥品的質量、安全性和有效性的重要成分。可見，藥用輔料作為生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑，在藥品生產和使用過程中占有非常重要的地位。

由藥用輔料的問題而導致的藥害事件，國外有1937年美國田納西州的“磺胺酏事件”、2006年巴拿馬的“毒糖漿事件”，國內有2006年齊齊哈爾第二制藥廠的“齊二藥事件”，等等，慘痛的教訓、沉重的代價，使得藥用輔料的監管和使用引起了社會高度的重視。國家食品藥品監督管理局不斷完善相關的法律法規來強化對藥用輔料的監管，涉及藥用輔料的法規主要有《藥品管理法》《藥用輔料生產質量管理規范》《藥用輔料注冊管理辦法》以及《藥用輔料注冊資料申報要求》等。而《中國藥典》在藥用輔料的收載上從2000年版的62種，到2005年版的72種、2010年版的132種，且每年還會根據具體情況作藥用輔料增補。鑒于目前藥用輔料管理的法規尚不健全，結合我國藥用輔料實際情況，2010年版藥典附錄中增訂了藥用輔料通則[1]。盡管國家對藥用輔料的管理和使用出臺了一系列的政策，在藥典上收載數量上也有所增加，但目前藥用輔料仍遠遠不能滿足實際生產的要求。據查閱相關文獻和資料，某醫院制劑室32種常用的制劑輔料，其中藥用標準為16種，食品用標準為2種，化學試劑高達14種。我國的藥用輔料中，存在的主要問題是規格不統一，除藥用標準和食品標準外，有許多是化學試劑，是化工廠或化學試劑廠生產的[2]。

近年來，隨著藥用輔料的發展，國家的重視及藥學工作者的努力，在可獲取的情況下制藥生產中使用的化學試劑逐漸被淘汰，取而代之的是藥用標準、食品標準的輔料。但目前藥用輔料的發展仍跟不上制藥生產的步伐，如果嚴格按照《藥品管理法》第十一條規定的“生產藥品所需的原料、輔料必須符合藥用要求”，那么制藥行業將受到極大的限制，許多品種將萎縮。在我院制劑室配制品種中，涉及使用的輔料近70種，使用化學試劑的種數由2004年10多種到現在僅4種，有1種由食品標準轉為藥用標準，目前所使用的輔料中有4種為化學試劑(僅用于外用制劑)，12種為食品標準，其余絕大部分為藥用標準。筆者就藥用輔料的應用現狀及應對措施作一分析。

1 應用現狀

1.1 藥用輔料標準的多樣化

目前藥用輔料在藥用標準上有國家標準、藥典標準、地方藥品標準、企業標準及食品標準等。2005年12月7日頒布的《藥用輔料注冊管理辦法(征求意見稿)》第七十七條指出，國家藥用輔料標準，是指國家為保證藥用輔料質量制定的質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求，包括國家食品藥品監督管理局(以下簡稱SFDA)頒布的《中華人民共和國藥典》和其他藥用輔料標準[3]。《藥品生產質量管理規范》第三十九條規定:“藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規程或其他有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。”而實際中，如常用的甘油就有企業標準(如南昌揚子洲化工藥劑廠)和藥典標準(如南昌白云藥業有限公司);再如，用于乳膏和滴丸的二甲硅油也有企業標準(如山東大易化工有限公司)和藥典標準(如自貢鴻鶴制藥有限責任公司)。經比對同一種輔料，執行標準不同的兩個廠家的配送報告，在檢驗項目、標準規定上確有差異，由于執行標準的差異，直接影響到產品的質量。對目前出現的多頭管理、標準不一的局面，國家應盡快出臺相應政策，加強藥用輔料管理，逐步建立相應的藥用標準，并按藥品要求進行審批[4]。

1.2 藥典有收載而市場上短缺

有的藥用輔料雖有法定標準，卻沒有符合要求的企業生產，這類輔料以化工、食品企業生產的居多[5]。常用于配制乳膏的三乙醇胺、硬脂山梨坦、油酸山梨坦以及固體制劑用的二氧化硅，在藥典上均有記載，然而在市場上卻無法購買到。目前三乙醇胺在市場上只能購買到符合企業標準的，二氧化硅則為符合食品行業標準的，而硬脂山梨坦、油酸山梨坦卻只有化學試劑。可見，即便藥典上有收載，但市場上也可能無貨可供，藥用輔料市場仍無法滿足實際生產需要，而醫療機構制劑室與制藥企業相比，因規模小、配制量少、使用量小等因素，在采購上更是難上加難。藥用輔料生產因為利潤空間相對較小，新品種研發后勁乏力，有限的規格品種滿足不了市場需求，于是制藥企業將目光轉向了食品化工企業，選擇工業規格和食品規格的輔料作為藥用輔料的替代品[6]。

1.3 部分常用輔料仍無藥用標準可循

雖然藥典在不斷地增加輔料收載品種，但仍有一些輔料，甚至是廣泛使用的輔料卻一直未有標準出現，如固體制劑中常用的氣相二氧化硅，軟膏劑中常用的單硬脂酸甘油酯、十八醇、平平加，以及許多常用的色素、香精、試劑等，但無藥用標準可循[7]。我院制劑配制中，乳膏用的單硬脂酸甘油酯、十八醇，著色用的色素，顆粒劑用的一級白砂糖，矯味用的蜂蜜、甜蜜素以及各種香精，還有其他如丙酮溶液等，仍無藥用標準，只能參照食品行業標準;而在沒有食品行業標準情況下只能制訂內控標準;使用化學試劑。黃耆樹膠粉目前可找到的有“國藥集團化學試劑有限公司”進口分裝的，標簽上還注明了“僅供實驗室使用”，據了解，因購買不到藥用標準而有多家單位在使用這種輔料。單硬脂酸甘油酯、十八醇及白砂糖等，在制藥行業中的運用已十分普遍。然而，《藥品管理法》第三十二條規定:“藥品必須符合國家藥品標準。”藥品制劑標準在于控制制劑的質量，隨著生物利用度研究的進展，雖然藥品標準中增加了諸如溶出度試驗等項目，涵蓋了對原輔料的質量控制，但事實上還有許多輔料的性能及質量是不能通過制劑標準進行控制的。這種情況下，不但給制劑的生產帶來一定的盲目性，同時也大大降低了藥品的安全性[8]。

1.4 不同廠家生產的同種輔料質量差異大

不同廠家生產的藥用輔料質量差異較大，如生產片劑用的羧甲基淀粉鈉、聚維酮和羥丙基甲基纖維素等。我院起初選用的羧甲基淀粉鈉廠家是安徽山河藥用輔料有限公司(具有國藥準字號)，使用過程中因烘干時轉變為油狀物，經檢驗兩個批次的羧甲基淀粉鈉均不符合要求而不用，在多次小試后確定使用臺灣永日化學工業股份有限公司的羧甲基淀粉鈉;而聚維酮及羥丙基甲基纖維素經試驗后選用上海昌為醫藥輔料技術有限公司進口分裝的(美國產)，經對比，同一個品種國產與進口在質量標準上也有所不同，生產出來的片劑質量差異較大。由于缺乏統一的標準或標準的不完善，造成藥用輔料質量的混亂，不同廠生產的同一輔料，甚至同廠同品種不同批號之間的質量都有差異[9]。

1.5 執行的批準文號混亂

不僅執行標準多樣化，藥用輔料的批準文號也是五花八門，有國藥準字號、食藥輔準字號以及食藥準字號、衛藥準字號、衛食證字號、衛食字號等。即便是執行標準為藥典標準，取得的批準文號也可能是地方準字號，或是食藥準字號，即藥品、食品均可用的輔料。如湖南爾康制藥有限公司生產的稀鹽酸、十六醇、丙二醇、氫氧化鈉、硬酯酸、偏重亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉及聚山梨酯80等，執行標準除十六醇(為國家標準)外均為藥典標準，稀鹽酸取得的是國藥準字號，而其他品種取得的是湘食藥輔準字號;南昌白云藥業有限公司生產的軟皂、甘油和輕質液狀石蠟，執行標準也是藥典標準，軟皂和甘油為國藥準字號，而輕質液狀石蠟為贛食藥準字號。食品添加劑的執行標準同樣有國家標準和企業標準，如濰坊振興成城精細化工有限公司生產的甜蜜素，執行國家標準，取得魯衛食字號;而廣州百花香料股份有限公司生產的各種香精，則執行企業標準，取得粵衛食證字號。各企業執行標準和取得的批準文號形式各異，在一定程度上給管理者帶來不便，但到目前仍沒有關于藥用輔料批準文號管理方面的政策。期待藥用輔料的批準文號統一起來，這不僅有利于使用企業的管理，同時能規范生產企業的行為。

2 應對措施

對于藥用輔料的管理和使用，除嚴格執行國家相關法律法規外，我院制劑室還在《制劑質量管理文件匯編》中制訂:“制劑生產使用的原輔料，質量標準有3種，即國家藥用標準、食品行業標準和內控標準。不得采用化工原料作為制劑生產原輔料。國家藥用標準中未收載、沒有藥用標準或采購不到藥用標準的原輔料如色素等，采購時必須嚴格執行食品行業標準。對國家標準和食品行業標準中未收載的原輔料，必須制定切實可行的內控標準，對于國家標準中已收載的原輔料，也可以根據需要制定內控標準，并且內控標準一般高于法定標準和行業標準，但內控標準必須經過驗證方可實施。”為確保藥品的質量，在藥用輔料的使用上，必須首選有國家法定標準的;在確實無法找到國家法定標準的情況下，次選地方標準或食品行業標準的;在以上兩種標準均無法找到但又不得不使用的情況下，再選擇其他標準，但使用前必須進行安全性驗證。為了盡可能采購到符合要求的藥用輔料，我院有專人負責管理，選擇有符合資質且相對固定的的供應商，針對非藥用級別的輔料，經常了解市場動態，以期早日找到藥用級別，更好地滿足配制需要。

3 結語

藥用輔料是保證藥物制劑生產和發展的物質基礎，在制劑劑型和生產中起著關鍵的作用。藥用輔料的重要性絕不亞于原料，針對目前普遍存在的種種現狀，希望國家有更多具體的、操作性強的政策出臺，使藥用輔料的發展更上一個臺階，在新輔料的開發、執行標準、批文管理、質量標準以及市場供應等方面能更好地滿足實際需要，以進一步推進制劑品種的發展。

[1]趙宇新.《中國藥典》2010年版藥用輔料標準增修訂概況[J].中國藥品標準，2010，11(3):165 －168.

[2]凌 云，張 沂.從二甘醇事件看藥用輔料的重要性[J].海軍總醫院學報，2007，20(4):228 －230.

[3]張龍濤，梁 毅.我國藥用輔料標準中存在的問題及改進對策[J].上海醫藥，2007，28(12):537 －538.

[4]趙 威，何 潔，王志德，等.加強對藥用輔料的監管工作十分重要[J].中國藥業，2004，13(10):15.

[5]朱富根.加強我國藥用輔料行業監管的思考[J].中國藥業，2007，16(4):15－16.

[6]朱凌志.開展藥用輔料企業GMP認證迫在眉睫[J].中國食品藥品監管，2006(8):54.

[7]謝正福，吳 鶯.淺析我國藥用輔料管理現狀及存在問題[J].今日藥學，2010，20(7):64 －66.

[8]張慶生.完善藥品標準體系建設－關注藥用輔料標準[J].中國藥師，2005，8(12):1 034 －1 035.

[9]吳 晉，余美樂.我國藥用輔料管理現狀分析及發展趨勢[J].海峽藥學，2007，19(9):131 －133.