金龍膠囊聯合FOLFOX 4方案治療晚期胃癌28例

錢炎均

(江蘇省南通市腫瘤醫院，江蘇 南通 226361)

目前，胃癌治療主要以手術切除為主，許多患者確診時已屬中晚期，失去了手術機會，能手術切除的僅占40%，切除術后5年生存率也僅為30% ～40%，而術后轉移或復發率則高達80%[1]。因此，對于不能切除或是術后復發轉移的晚期胃癌患者，化學治療是其主要的治療手段[2]。第3代鉑類藥物奧沙利鉑(L－OHP)抗癌活性高、抗癌譜廣，且與5－氟尿嘧啶(5－FU)有明顯協同作用[3]，聯合亞葉酸鈣(CF)組成的FOLFOX 4方案在胃癌治療中取得了較為滿意的療效。金龍膠囊是以鮮活藥用動物為原料，運用低溫冷凍及現代生化技術分離提取工藝制備而成的現代中藥，具有抗腫瘤及免疫調節雙重作用。筆者自2005年1月以來運用金龍膠囊聯合FOLFOX 4方案治療晚期胃癌，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取57例晚期胃癌患者，其中男46例，女11例;年齡26～69歲;病理分期Ⅲ期32例，Ⅳ期25例;病理分型腺癌38例，黏液腺癌14例，未分化癌3例，類癌2例。所有患者均經手術探查或胃鏡病理學檢查診斷明確;均有影像學檢查(CT，X線和/或內鏡攝像)顯示可測量的病灶;治療前所有患者心電圖、血常規、肝腎功能正常，且均為初次化學治療;生活質量評分(KPS)不低于70分，預計生存時間不低于5個月。隨機分為兩組，治療組28例，對照組29例。兩組患者一般資料比較無顯著性差異(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組和對照組患者化學治療均選用FOLFOX 4方案，具體用藥方案為:奧沙利鉑85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液靜脈滴注2 h，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，加入生理鹽水靜脈滴注2 h;5－氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射后續以600 mg/m2持續靜脈滴注22 h，第1，2天。每2周為1個周期，一般4～6個周期。所有患者化學治療期間均采用5－羥色胺受體抑制劑預防和治療胃腸道反應(昂丹司瓊注射劑，8 mg靜脈注射，1次/d)，每周至少檢查血常規2次，每周期前至少檢查肝、腎功能1次。白細胞低于3×109/L或中性粒細胞低于1.5×109/L時，給予粒細胞集落刺激因子(G－CSF)支持，既往周期中有Ⅲ級骨髓抑制患者化學治療結束后24 h開始預防性應用G－CSF。治療組化學治療開始即開始口服金龍膠囊，每次4粒，每日3次，連用6周，治療2周期后判定療效及毒副作用。

1.3 評價標準[4]

近期療效:參照世界衛生組織(WHO)公布的統一標準評價。完全緩解(CR)指腫瘤完全消失，持續4周以上;部分緩解(PR)指腫瘤兩個最大垂直徑線乘積縮小不低于50%，兩個以上病灶需其乘積之和縮小不低于50%，持續4周以上;無變化(NC)指腫瘤縮小小于50%或增大小于25%;進展(PD)指腫瘤增大大于25%或出現新病灶。以CR及PR合計為總有效。

免疫功能:治療前及治療后的第9周檢測外周血NK細胞活性(自然殺傷細胞)，T淋巴細胞亞群(CD3+成熟淋巴細胞，CD4+輔助淋巴細胞，CD8+抑制淋巴細胞)，均采用流式細胞儀檢測。

毒性反應:參照世界衛生組織規定的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準，觀察兩組治療前后血常規及一般狀況變化。

1.4 統計學處理

應用SPSS 110統計學軟件對數據進行統計分析。采用 t檢驗比較胃癌患者治療前后外周血NK細胞活性及CD3+，CD4+，CD8+細胞的變化。以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表3。兩組共57例患者順利完成所有療程的治療，不良反應主要為骨髓抑制、神經毒性、惡心、嘔吐、腹瀉等。其中治療組骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等毒副反應發生率低于對照組，兩組比較有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組療效比較[例(%)]

表2 兩組治療前后免疫功能指標變化(±s)

表2 兩組治療前后免疫功能指標變化(±s)

注:與治療前比較，?P ＜0.05;與對照組比較，△P ＜0.05。

治療組(n=28) 對照組(n=29)免疫指標NK CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+治療前30.78 ±3.56 45.36 ±9.52 32.74 ±7.65 31.52 ±4.69 1.04 ±0.36治療后35.45 ± 6.23 48.54 ± 7.36 34.29 ± 9.25 26.36 ± 5.28?△1.30 ± 0.54治療前29.58 ± 7.47 46.28 ± 6.21 33.56 ± 8.56 32.48 ± 7.23 1.03 ± 0.35治療后24.29 ± 6.74 44.97 ± 5.68 32.87 ± 1.36 31.22 ± 5.23 1.05 ± 0.18

表3 兩組毒副反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

胃癌的化學治療一直以5－氟尿嘧啶及其衍生物為基本用藥，聯合鉑類和蒽環類藥物的方案是主要選擇[5]。5－氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤的標準藥物，單藥有效率為10%～25%。亞葉酸鈣通過調節5－氟尿嘧啶的生化代謝使其細胞毒作用明顯加強[6]。

奧沙利鉑屬于環已二胺類化合物，是細胞周期非特異性藥物，以DNA為作用靶點，但其化學結構不同于順鉑，與DNA結合速率比順鉑快10倍，抑制DNA的作用更強，故與順鉑抗腫瘤活性不完全相同，不存在交叉耐藥性[7]。奧沙利鉑對順鉑耐藥菌株還有顯著抑制作用，且與5－氟尿嘧啶有協同增效作用[8]。奧沙利鉑不產生心臟毒性和嚴重聽力損害，骨髓抑制輕微，無腎毒性，常規劑量不需水化，外周毒性低。FOLFOX 4方案結合了5－氟尿嘧啶先靜推后持續輸注能夠維持較高血藥濃度的優點與和奧沙利鉑聯用協同增效的優點，并且雙周療法提高了劑量強度，可抑制對耐藥腫瘤細胞的繁殖，提高了有效率和生存時間。FOLFOX 4方案最初用來治療晚期大腸癌并取得了令人鼓舞的效果，后來發現對胃癌也頗具療效，且和傳統化學治療或紫杉類藥物不具交叉耐藥性[9]，已在國內外被廣泛用于胃癌的輔助化學治療和姑息性化學治療[10]。FOLFOX 4因其劑量強度適中，比較適合中國人的生理特點，近年來國內應用較多，治療胃癌活性高、效果好，不良反應較低，有效率為 42.5% ～ 55.2%[11]。

腫瘤免疫治療是腫瘤生物治療的主要組成部分。金龍膠囊作為腫瘤免疫治療的一種，廣泛用于肺癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌治療中，具有調節機體免疫力、改善患者生存質量延長患者生存期的作用。林顯敢等[12]證實，金龍膠囊能增強晚期非小細肺癌患者的CD4細胞免疫水平。上海中醫藥大學光醫院、中日友好醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、中國中醫研究院廣安門醫院聯合對300例原發性癌患者進行了雙盲、對照試驗，結果證實金龍膠囊升高患者CD4T細胞，降低CD8T細胞水平。金龍膠囊在多項研究中被證明具有免疫調節作用[13]。

本研究正是考慮了FOLFOX 4方案化學治療和金龍膠囊免疫治療的優點，將兩者結合用于治療晚期胃癌。結果表明，治療結束2個月治療組的有效率明顯高于對照組，且NK細胞活性及T細胞亞群CD3+，CD4+百分率及CD4+/CD8+的比值均呈不同程度升高，而CD8+呈下降趨勢。不良反應主要為骨髓抑制、神經毒性、惡心、嘔吐、腹瀉等，其中治療組骨髓抑制、惡心、嘔吐及腹瀉等發生率低于對照組，考慮主要是金龍膠囊減輕了化學治療導致的副反應。

本研究結果表明，金龍膠囊聯合FOL FOX4方案治療晚期胃癌，取得了令人滿意的結果，并且金龍膠囊能減輕化學治療引起的不良反應，使患者的免疫功能得到改善，值得進一步研究。

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