臨床試驗中依從性的影響因素及其對策

張 營，石 磊，江偉健，曾曉暉

(中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

藥物臨床試驗是指在人體(患者或健康志愿者)進行的關于新藥效應的一系列臨床實驗性研究，以證實或揭示試驗用藥的療效和不良反應，是確定藥物療效和安全性的重要方法。在新藥臨床研究中，依從性包括研究者依從性和受試者依從性，前者是指在試驗過程中對研究方案的執(zhí)行程度，后者是指受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度以及隨訪、復診、復查意愿。研究者依從性是多中心臨床試驗實施過程中質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)，是保證臨床試驗質(zhì)量的關鍵。受試者依從性是保證試驗方案用藥的關鍵因素，與試驗結果的質(zhì)量密切相關。目前，在我院開展的臨床試驗過程中，發(fā)現(xiàn)部分研究項目質(zhì)量存在一定的不足，究其原因，主要與研究者和受試者的依從性有關。筆者就近年我院開展臨床試驗的情況進行分析，提出改進對策。

1 影響因素

1.1 研究者

研究者主要包括研究醫(yī)生和研究護士[1]，由于目前對后者的重視程度不夠，對試驗過程缺乏有效的監(jiān)控，很難發(fā)現(xiàn)研究護士的不依從。

知情同意:研究者沒有充分重視知情同意過程，或者知情同意書僅僅流于形式，告知信息不夠全面、真實、詳細;夸大預期的利益或輕描淡寫可能產(chǎn)生的風險，沒有說明補償機制，從而難以保證知情同意的可靠性和法律權威性[2]。某些項目在進行過程中進行了試驗方案、知情同意書的修改，大部分研究者都疏忽于重新知會已入組的受試者，更沒有簽署新的知情同意書。

試驗方案:由于研究者的重視程度不夠或對試驗的隨意性，沒有嚴格執(zhí)行試驗方案，表現(xiàn)在篩查期沒有完成所有的檢查即進入給藥階段，試驗過程中檢查(特別是實驗室檢查)存在漏項、超時間窗等，對于異常的結果沒有進行隨訪或隨訪時間未達到方案設計的要求。

病例報告表:當前普遍存在研究者沒有及時填寫原始記錄及/或病例報告表的情況。有的研究者在病例觀察期結束后甚至試驗結束后，才根據(jù)患者的病歷填寫病例報告表，這就容易出現(xiàn)患者病歷未記錄而病例報告表有要求填寫的信息，因而影響試驗數(shù)據(jù)的真實性及完整性。對于一些實驗室檢查指標，當出現(xiàn)異常而有臨床意義值時，研究者并未按要求及時安排受試者復查，通常在試驗結束后進行答疑時，才根據(jù)受試者的病歷進行推測，從而影響了資料的準確性。另一方面，部分研究者在填寫方面缺乏規(guī)范性，修改的數(shù)據(jù)沒有說明理由、簽名并注明日期，原始記錄和病例報告表的一致性也常常出現(xiàn)問題。

不良事件:少數(shù)研究者對不良事件尤其是嚴重不良事件(SAE)的相關知識掌握不夠，對已發(fā)生的不良事件/嚴重不良事件沒有及時填寫和跟蹤隨訪，嚴重不良事件沒有及時上報醫(yī)院倫理委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理局以及申辦方。

1.2 受試者

個體因素:受試者的年齡、教育程度、經(jīng)濟水平、職業(yè)、嗜好、健康信念等對依從性會產(chǎn)生不同程度的影響。受試者在知情告知過程中，當了解到新藥臨床試驗是一項非常規(guī)的臨床醫(yī)療過程，目的在于了解新藥的有效性和安全性后，會產(chǎn)生醫(yī)生拿自己做“小白鼠”的想法，心存疑慮，不愿拿自己的生命來冒險。有的受試者在知情告知后，受到家庭的影響，擔心家人不理解、反對，害怕藥物不良反應的出現(xiàn)，心理上處于矛盾中，甚至把自主權交給家人行使，而家人也不愿承擔風險。有的受試者極易受到病情和外界的影響，當短時間內(nèi)感覺無好轉就不想堅持，要求退出[3]。

環(huán)境因素:受試者周圍的人群(親屬、朋友等)以及媒體的引導對其依從性有一定的影響。我院的研究項目顯示，住院患者依從性要高于門診患者，而患者的住所距離醫(yī)院越遠或交通不便，依從性越低。

方案因素:受試者的依從性與方案的復雜性(用藥次數(shù)、用藥時間、療程等)呈負相關。

不良反應:多數(shù)藥物都有一定的不良反應，新藥還存在未知的不良反應，這些都會增加受試者的不依從性。受試者難以耐受藥物的不良反應而往往要求停藥，特別是惡心、嘔吐等消化道方面的不良反應。

2 對策

2.1 加強研究者的培訓[4]

為了更好地實施臨床試驗方案，提高研究者的依從性及重視度，我院要求由專業(yè)負責人/項目負責人進行方案培訓和試驗分工。這一過程促使負責人不斷地學習方案、理解方案，同時在一定程度上約束了其他研究人員的不依從性，極大地提高了試驗的質(zhì)量。另外，研究機構定期安排臨床試驗培訓，針對一些試驗的普遍問題進行分析講解。

2.2 強調(diào)知情同意的重要性

研究者要把受試者的安全、利益放首位。要充分做好研究前期工作，熟悉方案。在知情告知過程中，重點告知試驗的步驟、所需的時間、檢查的頻率;預期的受益、可能出現(xiàn)的不良反應及程度;做到真正為受試者利益著想。在試驗過程中，除訪視日進行針對性檢查和咨詢外，其他時間可進行電話或其他方式的聯(lián)系，關心受試者的用藥情況，提高其依從性。

2.3 設計合理的方案

對于多中心合作項目，我院要求專業(yè)負責人必須參加方案討論會，認真審核方案在本院的可行性，及時提出問題和解決途徑。

2.4 病例報告表的監(jiān)查

我院設立了臨床試驗機構專職監(jiān)查員，定期對各臨床試驗項目的原始病歷/研究病例進行檢查，一方面提高研究者填寫資料的及時性，另一方面能及時發(fā)現(xiàn)并糾正研究者偏離試驗方案的行為。我院住院病歷已經(jīng)實行電子化管理，通過核對受試者病歷中的醫(yī)囑及病程記錄以確認研究者原始記錄的真實性、可溯源性，并和病例報告表進行一致性核對。針對以往項目中出現(xiàn)部分實驗室檢查缺漏或推遲的情況，我院臨床試驗檢查申請單統(tǒng)一由臨床試驗機構設計，使臨床試驗工作規(guī)范化、科學化，有利于臨床試驗工作的順利開展。要求檢查時間與試驗方案規(guī)定的檢查項目與時間保持一致，保證了臨床試驗質(zhì)量。所設計的檢查申請單只需研究者填寫受試者姓名、性別、年齡信息，減少了填寫內(nèi)容，提高了工作效率;同時保證了臨床試驗檢查申請單僅用于該臨床試驗的受試者，不得用于其他人員;所有已用的檢查申請單送交財務部門統(tǒng)一收取費用，保護了受試者利益，確保做到免費檢查。

2.5 加強試驗機構的管理

臨床試驗機構辦公室對所有的臨床試驗統(tǒng)一管理[5]，嚴格控制各科室臨床試驗項目的數(shù)量和質(zhì)量。在項目開展前期，確保啟動會的質(zhì)量，進行方案的培訓，同時協(xié)調(diào)輔助科室和研究科室的工作。建立嚴密的監(jiān)督管理體系和良好的組織協(xié)作管理體系，加強臨床試驗觀察的質(zhì)量監(jiān)控，設立由專業(yè)質(zhì)控員、專業(yè)負責人、機構監(jiān)查員共同組成的3級質(zhì)控體系[6]，設立質(zhì)控項目清單，質(zhì)控的重點內(nèi)容和時間間隔根據(jù)研究的不同階段有所側重。在每位研究者入選第一例觀察病例時就進行質(zhì)控，試驗前期質(zhì)控的時間間隔可短一些，待完成部分病例的研究觀察，研究者已經(jīng)深入了解試驗方案后可適當長一些。這樣可及時發(fā)現(xiàn)問題并糾正，減少研究者的不依從，提高研究效率。

[1]江子芳，楊方英，劉麗英，等.藥物臨床試驗研究護士的培養(yǎng)與實踐[J].護理學報，2010，17(3A):38－40.

[2]沈 奇，梁德榮，吳松澤.淺析藥物臨床試驗中對受試者的權益保障[J].華西醫(yī)學，2009，24(2):342－343.

[3]王書新，郭月芹，張淑君，等.受試者相關因素對臨床試驗完成效果的影響分析[J].中國藥業(yè)，2009，18(3):34－35.

[4]劉 勇.藥物臨床試驗質(zhì)量管理初探[J].醫(yī)院藥事，2010，14(7):66－68.

[5]唐海英，馬傳新.藥物臨床試驗機構建設和管理探討[J].臨床合理用藥，2010，3(7):120.

[6]趙 艷，張媛媛，王少華.臨床試驗“三級質(zhì)控”管理模式的實踐與思考[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28(6):472－474.