抗菌藥物超劑量使用的后果及其原因概述

李文杰，李小云，范雪亮

(中國人民解放軍第251醫院，河北 張家口 075000)

目前，臨床不合理使用抗菌藥物仍然突出，其中超劑量使用較為普遍。所謂超劑量使用抗菌藥物，是指醫師拿不出任何超量使用的科學理論依據，在沒有獲得足夠的安全性和有效性數據的情況下，不按照藥品說明書規定劑量用藥;沒有得到患者知情同意，隨意超劑量使用。超劑量使用與國家對合理應用抗菌藥物的相關規定不符，屬于不合理用藥，存在安全隱患及風險。筆者利用中國醫院數字圖書館(CHKD)，就近年國內公開發表的相關超劑量使用抗菌藥物情況及不良后果等進行整理，報道如下。

1 現狀

藥品說明書是正確使用藥品的法定依據，《處方管理辦法》第4章第14條規定:“醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規范、藥品說明書中的藥品適應癥、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。”《醫院處方點評管理規范(試行)》第4章第9條中明確規定，藥品用法用量應當按照藥品說明書規定的用法用量使用藥品，無正當理由超說明書用藥屬于不合理用藥。國家衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》明確規定，給藥劑量應按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥，治療重癥感染和抗菌藥物不宜達到的部位感染，抗菌藥物劑量宜加大，但不宜超過治療劑量高限。部分醫師在抗感染給藥劑量中，抗生素的應用超劑量問題最突出。臨床上有的醫師盲目超量使用抗菌藥物，錯誤認為給藥劑量越大，療程越長，療效越好，并沒有考慮到抗菌藥物實際情況和患者個體差異，因而易引起毒副作用。

筆者在實踐中與文獻查閱中均發現，超劑量使用抗菌藥物情況臨床較常見，而且涉及多個科室。李紅健等[1]對本院兒科210份病歷中抗菌藥物應用分析發現，不合理用藥73例(34.76%)，其中超劑量37例。薛麗萍等[2]報道，該院門診兒科超說明書用藥345份，其中超量使用抗菌藥物占40.6%。在給藥劑量中，抗菌藥物超劑量應用問題最突出，小兒用藥成人化現象十分普遍。陳國明[3]報道，該院藥品劑量問題醫囑占全部問題醫囑的57%，居所有問題醫囑首位，特別是部分抗菌藥物的使用均為超劑量，有的超過每次常用量，有的超過每日總量。據武漢4所二級醫院的統計資料顯示，超量用藥占門診抗菌藥物處方的70%以上。王娜等[4]報道，該院抗菌藥物應用中超劑量的現象普遍存在，如頭孢呋辛4.5 g/次或6.0 g/次，頭孢他啶3.0 g/次，頭孢哌酮舒巴坦3.0 g/次，哌拉西林他唑巴坦 4.5 g/次，頭孢吡肟 3.0 g/次，頭孢唑肟 3.0 g/次，頭孢米諾3.0 g/次等均為超劑量使用。有些超劑量用藥不是立刻顯示出對患者身體造成的危害，但引發的后果較嚴重。如發生醫療糾紛，這些醫囑可能會使醫師陷入被動。

另一種抗菌藥物超量使用還表現為，將1日劑量集中1次給予患者。姬麗麗[5]調查發現，該院出現多例靜脈滴注青霉素鈉每次800萬U，每日1次;克林霉素磷酸酯每次2.4 g，每日1次，該方法讓用藥患者存在安全隱患。青霉素、克林霉素為時間依賴性抗菌藥物，半衰期較短，且抗生素后效應時間短，其用藥原則是將時間間隔縮短，一般3～4個半衰期給藥1次，日劑量分3～4次給藥。但在醫院門診或急診應用中經常出現為圖方便，將日劑量1次給足，違反了藥效學、藥動學原理，不僅影響了藥物作用的發揮，而且會誘導耐藥菌的產生，還可能因為大劑量導致嚴重不良反應的發生，存在安全隱患。大劑量單次給藥，使藥物蓄積而導致不良反應，增加了細菌的耐藥性，嚴重者可能出現菌群失調、二重感染。

β－內酰胺類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，殺菌效果與其一定范圍的有效藥物濃度(4～5倍的最低抑菌濃度)持續的時間相關，高于此濃度不會增加殺菌效果。尤其是像β－內酰胺類(在其對革蘭陽性球菌起作用時)和喹諾酮類，在一定濃度時表現出最佳治療效果，而當濃度提高時殺菌作用反而下降。靜脈滴注超過正常劑量的抗菌藥物，在體內保持6～8 h后同樣排出體外。在排出體外之前，多余的抗菌藥物不但不增加抗菌效果，反而因其毒副作用而加重對患者身體的損害。

2 后果

2.1 引發藥品不良反應

劉庭超等[6]調查顯示，該院347例抗菌藥物致不良反應，因不合理用藥引起的有175例，因劑量選擇錯誤所占比例最大(72.00%)。張春玲等[7]分析了某骨科醫院抗菌藥物預防使用超劑量情況，如1例男性患者，臨床診斷為右側肋骨骨折，選用頭孢哌酮舒巴坦鈉預防感染，每日8 g，分2次靜脈滴注，連用7 d后導致腸道菌群失調，引起維生素K缺乏，患者眼結膜下出血。該藥的成人常用量2～4 g/d，此例用藥為超劑量，用藥療程過長，導致了不良反應發生。某些抗菌藥物超劑量使用可導致變態反應發生，若處理不當或不及時，會危及患者健康甚至生命。尤其是那些具有耳毒性、腎毒性或肝毒性的抗菌藥物，應用不當更可能給患者造成嚴重傷害。韓榮先等[8]報道了2例死亡病例，均超量使用抗菌藥物，1例為頭孢拉定4.0 g加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，輸入60 mL時患者死亡;另1例死亡病例超量使用頭孢曲松1次6.0 g靜脈滴注，而該藥正確用法為每天不超過4 g。雖說死亡原因不能直接判定為超劑量所致，但超劑量使用屬于不合理用藥。

陳勝平等[9]報道，林可霉素和克林霉素的心臟毒性與藥物累積量有關，報道更多的是兒童使用超量林可霉素出現心臟毒性。這兩種藥物的心臟毒性與給藥濃度大、給藥速度過快有一定關系，因此臨床應用中應注意其用法和用量。相里薈君等[10]報道，氟喹諾酮類藥物誘發的心臟毒性呈劑量相關性，劑量越大，QT間期延長越明顯，隨后發生尖端扭轉型室速(TdP)的危險性也越大。紅霉素誘發的QT間期延長及TdP也呈劑量相關性。

2.2 導致耐藥菌株增加

超劑量使用抗菌藥物可造成細菌的抗藥性增強，耐藥菌株的增加，而抗菌效力降低。根據衛生部全國細菌耐藥檢測報告[11]，我國金黃色葡萄球菌對臨床常用9種抗菌藥物的耐藥率超過50%，耐藥率最高者達82%;大腸埃希菌對第1，2，3代頭孢菌素的耐藥率已經超過55%，就連對第4代頭孢菌素的耐藥率也達28%;肺炎克雷伯菌對第2，3頭孢菌素類抗生素耐藥率超過40%，對第4代頭孢類抗生素耐藥率已達19%。細菌耐藥的結果使可供選擇的敏感抗生素越來越少，這與不合理使用抗菌藥物超劑量有著直接關系。

2.3 損害患者利益

醫師超量使用抗菌藥物造成資源浪費，極大地加重了患者的經濟負擔，還可造成藥品乃至醫藥資源有形和無形的浪費，更重要的損害患者身體。

2.4 引發醫患糾紛

當今，患者及其家屬自我保護意識和法律意識不斷加強，在靜脈輸液過程中或輸液后，當身體出現其他不適時，如果患者對照藥品說明書發現，醫生用藥超劑量，尤其是對嬰幼兒、兒童和妊娠、哺乳期婦女以及老年人的用藥，沒有可靠的循證醫學證據，且與患者及家屬未溝通告知，也未簽書面知情同意書的情況下，很容易引發醫患糾紛。而這種醫療糾紛如果訴諸法律，將使醫生處于十分被動的局面。抗菌藥物說明書中的劑量范圍，是全國醫藥學專家經過無數次科學研究和臨床實踐得到的數據。藥物說明書是藥品實驗研究和臨床實踐的總結，是經權威部門審核的法定藥品使用規范，具有科學性、有效性、法規性，屬于醫師用藥應遵守的醫療原則。使用抗菌藥物應嚴格掌握用法用量及療程，按照藥品說明書推薦劑量，不超劑量使用。超劑量使用與醫療原則不符。

3 原因分析

3.1 醫師因素

臨床醫師是超劑量使用抗菌藥物的主要因素。醫師是疾病診斷和治療的主要責任者，掌握藥物的選擇和應用的決定權。導致醫師處方過量使用的原因，有部分為醫師對抗菌藥物藥理知識的匱乏，對藥物的毒副反應認知不足，錯誤地認為劑量越大療效越好;個別醫師因技術水平差異，責任心不強，僅憑經驗習慣和感覺使用，未充分運用藥物的藥動學與藥效學知識合理用藥，導致藥物用法用量錯誤;一些醫生在抗感染治療中急于求成，不適當地增加劑量或為了方便大劑量單次給藥，使藥物體內蓄積而導致不良反應，增加了細菌的耐藥性，嚴重者可能出現菌群失調二重感染。

3.2 藥師因素

臨床藥師對抗菌藥物合理應用的臨床藥學工作開展不力，沒有運用掌握的藥物知識及最新藥物信息資料，及時向臨床醫師做好用藥咨詢服務、提供合理給藥方案，且深入臨床不夠、不及時。宣傳藥政法規性文件尤其是有關抗菌藥物合理用藥內容不到位，沒有制訂或落實不合理使用抗菌藥物的懲罰措施，導致部分醫師認為超劑量使用抗菌藥物是正常醫療行為。藥師必須給臨床醫師講明，超量使用抗菌藥物違背了醫療原則，既造成經濟浪費，又易導致藥品不良反應發生，還可能引發醫療糾紛。

3.3 經濟利益驅動

有些抗菌藥物定價高、利潤空間大，具有臨床促銷費等。因此，受經濟利益驅動，為追求個人利益，有些醫師醫德缺乏，違背治療原則，責任心不強，聽從醫藥代表“建議”，致使抗菌藥物超劑量使用。

4 結語

目前，確保合理用藥，保障患者用藥安全、有效、經濟，已成為醫療機構不容回避的問題。為避免抗菌藥物引起的不良反應，臨床正確使用尤為重要，醫師要高度重視超量使用問題，加強專業理論學習，樹立良好醫德醫風;藥師要加強宣傳力度，深入臨床，與臨床醫師密切合作，參與醫囑審核、病案討論，落實有關規章制度，為臨床合理使用抗菌藥物發揮作用。

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[5]姬麗麗.我院住院患者抗菌藥物應用情況調查分析[J].基層醫學論壇，2010，14(1):3.

[6]劉庭超，李治綱.我院347例抗菌藥物致不良反應分析[J].中國藥房，2010，21(30):2867.

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