亞砷酸聯合維甲酸、中劑量阿糖胞苷治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究

王子峰 葉筱穎 劉 晶 沈佳坤

江西省上饒市人民醫院血液科，江西上饒 334000

急性早幼粒細胞白血病(APL)具有特異性的細胞遺傳學異常，其形成的PML/ RARα 融合基因成為維甲酸(ATRA)、亞砷酸(ATO)治療的分子靶點[1]。 初治時單用ATRA 能取得較高的完全緩解率，無效或復發后應用ATO 治療多能再次緩解，鞏固維持治療以化療為主,報道長期無病生存率超過70%[2]。 現分析2004年1月—2011年12月間來該院通過序貫應用ATO、ATRA 及中劑量阿糖胞苷(ID-Ara-c)方案治療的APL 患者69 例的臨床資料，觀察其緩解率及中長期療效、臨床不良反應等，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選病例條件:年齡14 周歲以上,FBA 分型符合APL,染色體核型分析檢見t(15,17)和（或）PML/RARα 融合基因陽性的新診斷患者，嚴重器質性心臟病變患者排外。 該院收治的APL 患者69例符合入選條件，其中男性29 例，女性40 例，中位發病年齡33（17～64）歲。

1.2 治療方法

2008年1月—2011年12月的36 例患者為治療組，序貫應用ATO、ATRA 及ID-Ara-c 方案等序貫治療；2004年1月—2008年12月的33 例患者為對照組，單用ATRA 誘導分化及DA、HA 等方案化療。

治療組：①誘導緩解治療階段：ATO 10 mg/d 靜脈點滴聯合ATRA 30 mg/d 口服治療,療程最少28 d 或達到完全緩解(CR)為至；②緩解后鞏固治療階段：所有病例在誘導治療結束后復查骨髓,達CR 后即開始鞏固治療,應用Ara-c 總量6～9 g，分3 d 靜脈維持點滴，連續行3 次鞏固強化治療；③維持治療階段:3 次IDAra-c 強化化療后再行維持治療，將ATO（10 mg/d，總量28 d 靜脈點滴）、ATRA（30 mg/d，口服30 d）,及化療(DA、TA 等方案)序貫交替應用，第1年間隔1 個月序貫治療，第2、3年間隔2～3 個月序貫治療,在第36 個月時結束治療；④中樞神經白血病（CNSL）的防治：達CR 后腰穿及鞘內注射4～6 次，鞘注方案如下為甲氨喋呤15 mg，Ara-c 25～50 mg，地塞米松5 mg。

對照組： 初治時應用ATRA 10 mg，3 次/d 口服誘導分化治療，白細胞計數大于15×109/L 時服羥基脲或予以DA 方案化療。CR 后給予DA 方案鞏固化療，維持治療以DA、MA 等化療方案進行，第36 個月后結束化療。

1.3 療效評判標準及隨訪

依據張之南主編的血液病診斷及療效標準評判療效CR、PR、NR。 通過電話或病人來院復查隨訪，隨訪截至2012年3月，中位隨訪時間為38（5～77）個月。

1.4 統計方法

運用SPSS13.0 軟件。 兩組間均數的比較采用t 檢驗或χ2分析。 率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 誘導治療療效

治療組36 例誘導后34 例獲CR,CR 率為94.4%，有2 例患者分別在入院第6、10 天因腦出血而死亡，治療組達CR 的中位時間為28（21～35）d。 對照組33 例誘導后30 例獲CR，CR 率為90.9%,達CR 的中位時間為34（28～40） d。 兩組CR 率數據差異性無統計學意義（P＞0.05），達到CR 時間治療組和對照組兩者差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 預后因素對生存率的影響

分別對患者性別、年齡、初發時外周血的WBC 計數、PML/RARα 融合基因分型及2 組治療方案進行單因素分析，結果顯示： 患者的性別、年齡對長期生存率無影響差異無統計學意義（P>0.05）；初發時外周血WBC>10×109/L 組復發率更高，對長期生存率有影響，差異有統計學意義（P<0.05）；PML/RARα 融合基因長型、短型2 組對生存率無影響，差異無統計學意義（P>0.05）；治療組1年生存率（OS）91.67%，3年OS 為86.11%，對照組1年生存率（OS）87.88%，3年OS 為78.79%，兩組1年OS 差異無統計學意義（P>0.05），3年OS 差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 不良反應

2 組病例誘導治療期間藥物的主要不良反應有高白細胞綜合征,外周血WBC>10×109/L 占43.2%，其中出現APL 分化綜合癥占18.2%，經減少ATRA、ATO 的劑量，使用皮質激素等處理均能達到癥狀緩解。 其他較常見的不良反應有消化道癥狀、心電紊亂、肝酶升高等，對癥處理后能緩解。 鞏固治療期間給予大劑量阿糖胞苷后骨髓重度抑制易出現繼發感染、 出血等， 一般經抗炎、成分輸血等積極治療都能緩解。

2.4 融合基因監測

46 例初發時行PML/RARα 融合基因檢測，均為陽性;33 例患者于CR1年后再行PML/RARα 融合基因監測微小殘留病變，33例檢測結果為陰性。 15 例患者于CR3年后融合基因檢測均陰性。 6 例復發患者在復發時檢測融合基因均為陽性， 再經ATO、ATRA 聯合治療后5 例又達CR, 融合基因檢測轉陰性。1 例復發患者PML/RARα 融合基因持續陽性，經多方案治療未能緩解，放棄治療。

3 討論

APL 是一類具有t(15,17)染色體易位并形成PML/RARα 融合基因的獨特亞型，ATRA 通過與PML/RARα 結合引起核共抑制因子/組蛋白-去乙酰基復合物分離，重新來誘導髓系細胞分化，同時還激活被抑制的靶基因轉錄，引起半胱氨酸蛋白酶介導降解PML/RARα 蛋白。 ATO 同樣可通過降解PML/RARα 融合蛋白，改變某些細胞之間的信號傳導途徑，促進細胞分化與凋亡，從而導致APL 緩解。 已有體外實驗表明，低溶度ATO 會引起APL 細胞部分分化，而高溶度ATO 則發生APL 細胞凋亡[3]。 ATO與ATRA 兩藥聯合應用具有協同促分化作用,而沒有交叉耐藥現象[4]。通過該臨床實驗也發現，初治聯合用藥的CR 率和單藥誘導的CR 率均高達90%以上,但較單藥誘導達CR 所需的時間更短，凝血障礙糾正更快,不僅縮短了初治時的住院天數,同時也減少誘導緩解期的死亡率。 這與聯合用藥能更快降低異常早幼粒細胞數量，減輕炎癥反應，糾正凝血障礙有關。 高劑量的化療藥物能達到更大的抗白血病效應，是減少白血病復發的重要手段。 阿糖胞苷是抗嘌呤代謝藥物，實驗表明高濃度的阿糖胞苷能通過自由擴散的方式進入細胞內，不受細胞表面核苷載體數量的限制，進一步提高細胞內藥物濃度，使細胞周期停滯于S 期，抑制腫瘤細胞的增殖，且其抑制作用隨著治療濃度的增加而增加。 使用中大劑量阿糖胞苷可透過血腦屏障，清除體內微小殘留病變，有效預防白血病復發和中樞神經系統白血病的發生。 該研究結果也提示， 采用中劑量阿糖胞苷方案鞏固維持化療的治療組患者的生存率高于常規方案化療的對照組，復發率低于對照組。

APL 患者初發時白細胞計數為其影響預后的重要因素，特別是白細胞＞1 萬的患者屬高危， 易在誘導期出現顱內出血、復發、中樞神經系統白血病浸潤等現象[5]。 患者性別、年齡對預后無明顯影響，與Ades L 等報道相一致[6]。 對誘導緩解的患者行腰穿鞘注治療預防CNSL 已取得大家的共識，特別對初發時白細胞計數＞1 萬、 誘導后白細胞計數明顯升高的患者，CNSL 的預防至關重要。 APL 融合基因的監測已成為誘導及鞏固治療后白血病微小殘留監測的重要項目[7-8]，PML/RAR 融合基因早期轉陰多提示預后良好，而治療后仍持續陽性多出現早期復發、難治，該組中1例患者完全緩解后6年后檢測PML/RARα 基因由陰性轉陽性，在隨后2 個月復發。 恰當的鞏固治療是影響患者生存率，減少復發的重要環節，該治療組中將ATO、ATRA、化療三藥序貫維持治療，不僅減少了復發率，更有效地提高了患者對維持治療的依從性，從而取得更長期的無病生存率，達到治愈的效果。

ATO 和ATRA 的不良反應目前臨床多能較好地控制，如常見的高白細胞綜合征,經采取減少藥物劑量、給予皮質激素、化療等措施后都能得到較好的控制。 其他如肝酶升高,心電紊亂等不良反應,經降酶護肝、補鉀、營養心肌等適當處理一般無需停藥均能恢復，特別要注意QT 間期延長及在此基礎上發生的室性心率失常[9]。 三藥序貫維持治療能減少化療次數，提高患者生活質量。

綜上所述，聯合應用ATO、ATRA 在誘導治療中具有取得CR時間短，緩解率高等優點。 與化療序貫應用于維持治療階段，患者依從性好，具有復發率低，無病生存期長等優點。

[1] Ohno R,Asou N,Ohnishi K.Treatment of acute promyelocytic leukemia:strategy toward further increase of cure rate[J].Leukemia,2003,17(8)：1454-1463.

[2] 張鵬,王樹葉,胡龍虎,等.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病七年總結-附242 例分析[J].中華血液學雜志,2000(2):67-70.

[3] Jing Y,Waxman S.The design of selective and non-selective combination therapy for acute promyelocytic leukemia[J].Curr Top Microbiol Immunol,2007,313:245-269.

[4] Giani M,Koken MHM,Chelbi -Alix MK,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenicresistant NB4 cells[J].Blood,1998,91(11)：4300-4310.

[5] Bandini G, Zuffa E,Rosti G,et al.Long-term outcome of adults with acute myelogenous leukaemia: results of a prospective,randomized study of chemotherapy with a minimal follow-up of 7 years[J].Bri J Haematol,1991,77:486-490.

[6] Ades L,Montesinos P,Chevret S,et al.Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia in the elderly:a joint analysis of the French-Belgian-Swiss and PETHEMA groups[J].Blood(ASH annual meeting abstracts),2009,114:Abstract 845.

[7] Burnett AK,Grimwade D,Solomon E,et al.Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid:result of the Randomized MRC Trial[J].Blood,1999,93(12):413141-413143.

[8] Martin S，Tallman,Chadi Nabhan， et al.Acute promyelocytic leukemia:evolving therapeutic strategies[J].Blood,2002, 99（3）：759-767.

[9] Haverkamp W，Breithardt G，Camm A J,et al.The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs:clinical and regula-tory implications.Report on a policy conference of the European society of cardiology[J].Eur H Eeart J,2000,21:1216-1231.