多囊卵巢綜合征的遺傳學研究進展

梁阿娟（綜述） 高敏芝（審校）

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院，上海 200001

作為常見的婦科內分泌疾病的多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）具有病因復雜、遺傳異質性高、表型多、月經異常和雄激素過多等特點，是造成女性不孕的原因之一，其發病率為6%～8%[1]。有學者[2]指出，具有高雄激素血癥、慢性排卵障礙、血脂異常、肥胖和胰島素抵抗（IR）等表現的PCOS，其患心腦血管病、2型糖尿病、代謝綜合征等遠期并發癥的發病風險遠遠高于普通人群并可延續到絕經后。因此，PCOS不僅會影響女性的生殖功能，一系列影響健康的重大疾病的病因也與PCOS密切相關。近年來，伴隨著生活環境和方式的轉變，PCOS的發病率呈上升趨勢，同時由于人們對PCOS的認識逐漸加深，PCOS的早期診斷率明顯提高[3]。本文綜述PCOS遺傳學方面的研究進展，探討其發病機制，為其進一步治療提供依據。

1 PCOS的分子遺傳學研究

在過去的10年中，PCOS的遺傳學研究主要針對其可能的候選基因。據文獻報道，被篩查和研究相關功能候選基因有80多個，然而當中大部分研究結果均顯示為陰性，與PCOS關聯并呈現出密切關聯的只有少數的易感基因或者是某些位點[4]。這些關聯基因屬于分子遺傳學研究的內容：

1.1 與高雄激素血癥有關的基因[5-6]

1.1.1 膽固醇側鏈裂解基因 （CYP11α）膽固醇側鏈裂解酶p450scc是雄激素合成代謝的關鍵酶，因其可以催化膽固醇旁鏈分裂并向孕烯醇酮轉化，而CYP11α其定位于15號染色體編碼此酶。

1.1.2 醛固酮合成酶基因 （CYP11β2） CYP11β2編碼醛固酮（ALD）生物合成終末階段的關鍵基因。

1.1.3 17α-羥化酶/17，20-裂解酶 受 CYP17基因編碼的p450c（17α）調節，17α-羥化酶/17，20-裂解酶是孕激素轉化為雄激素的限速酶。

1.1.4 芳香化酶基因（CYP19） 芳香化酶（p450 α）在內質網中催化雄烯二酮轉化為雌酮，CYP19編碼此酶。

1.1.5 己糖-6-磷酸脫氫酶（H6PD）基因 H6PD基因的變異和11-β羥基類固醇脫氫酶 （HSD11β1）基因的變異相互作用，可導致皮質醇還原酶缺乏癥（CRD）。

1.1.6 性激素結合球蛋白（SHBG）基因 SHBG可調節進入靶組織的睪酮和雌二醇的量。

1.1.7 5α-還原酶（SRD5A）基因 SRD5A催化睪酮合成雙氫睪酮。

1.1.8 雄激素受體（AR）基因 AR可激活轉錄因子中的一個因子，從而使許多生物作用得到調節。

1.1.9 21-羥化酶基因（CYP21）21-羥化酶缺陷會導致先天性腎上腺皮質增生癥。CYP21編碼此酶。

1.2 與高胰島素血癥和胰島素抵抗有關的基因[7]

1.2.1 胰島素基因（INS） 胰島素抵抗（IR）與胰島素的分泌有關。

1.2.2 胰島素受體（INSR）INSR分布于機體各處，介導有絲分裂，激活蛋白途徑和磷酯酰肌醇-3途徑。

1.2.3 鈣激活酶-10基因（CAPN-10）基因 鈣激活酶表達量下降導致胰島素抵抗（IR）。

1.2.4 抵抗素（resistin）基因 可調節糖耐量與胰島素功能。

1.2.5 鈣激活酶-5（CAPN-5）基因 CAPN-5中的一些等位基因與PCOS的不同表型及診斷有關。

1.2.6 過氧化物體增殖激活受體（PPAR）基因 PPAR有調控葡萄糖的產生、轉運、利用及脂肪代謝的作用。

1.2.7 纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）基因 PAI-1活性及水平升高可作為胰島素抵抗的重要指標，也可作為PCOS患者纖溶系統失調的重要標志。

1.3 與促性腺激素比率失調有關的基因[8]

1.3.1 促黃體生成素-β（LH）基因 LH分泌升高是PCOS的重要特點。

1.3.2 卵泡刺激素基因和卵泡刺激素受體（FSHR）基因 給予PCOS患者外源性卵泡刺激素 （FSH）能誘導其卵泡正常生長、成熟。

1.3.3 瘦素及其受體基因 瘦素及其受體基因多態性與原發性腫瘤密切相關，可能參與其發生發展。

1.4 炎癥基因型

1.4.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α可促使胰島素信號下降和組織細胞的胰島素抵抗。

1.4.2 白介素-1基因 白介素-1基因作為多功能的細胞因子影響排卵及受孕過程[9]。

顯然，候選基因的局限性難以明確和全面解釋PCOS的遺傳異質性和致病性。近年來，有學者更是利用全基因組多態比較研究（GWAS）成功地定位了PCOS的易感基因染色體區域。隨著易感基因染色體區域的發現，學者們可以更加深入了解PCOS的發病機制，并在早期防治、風險預測和新型高效藥物的篩選等方面提供了一定的理論依據和生物學靶點。

2 PCOS的表觀遺傳學研究

表觀遺傳是指基因序列未發生改變，但DNA的表達發生了可遺傳的變化。PCOS具有家族群聚現象，PCOS的獨立遺傳表型可能是一級親屬糖尿病、肥胖、早禿（男性）、月經稀發（女性）、冠心病等，遺傳因素對月經稀發起主導作用，環境因素在其他表型中的作用更為重要，表明PCOS和遺傳的關系密切。

2.1 DNA甲基化

基因的表達和DNA甲基化呈反比關系，故去甲基化應該可以增強基因的表達，基因的轉錄和表達與DNA甲基化密不可分，并作為真核生物基因表達調控中最為重要的調控方法。

2.2 X染色體失活（XCI）

在胚胎發育的早期，出現XCI選擇和起始，X失活中心控制了此過程，并可以可通過減數分裂或有絲分裂遺傳到下一代。

2.3 組蛋白修飾信息

組蛋白的氨基端可發生多重組合修飾，但不同的組蛋白氨基端修飾對染色體結合蛋白產生拮抗或協同作用，故可進一步控制染色質的轉錄活動。

2.4 基因組印跡

如出現高雄激素、宮內營養不良等宮內微環境的改變，均會引起子代基因印跡的改變[10]。

3 PCOS遺傳學研究的問題

3.1 遺傳信息量大

遺傳因素在PCOS發病中起著重要作用，PCOS的家族聚集性表明，最少是由兩對以上致病基因的遺傳信息累積才會導致復雜性疾病，并不遵從孟德爾遺傳規律，故對部分在單基因疾病研究中得到廣泛應用的研究方法均不適用。

3.2 診斷標準不一致

由于PCOS的臨床表現的高度異質性，故其所采納的診斷標準的不同，阻礙了其遺傳學病因研究的進一步發展。不同的診斷標準，把患者人為地分為不同癥狀和體征的群體，關于PCOS的診斷在國際上一直存在爭議，并先后達成了三個診斷共識（或稱標準），包括基于歐美人群的2003年“鹿特丹PCOS診斷共識”[11]、美國國立衛生研究院（NIH）的標準[12]、我國衛生行業標準——“多囊卵巢綜合征診斷”[13]。這三個診斷標準各有優缺點。

3.3 表型單一，限制家系研究

①PCOS屬于生殖內分泌疾病患者群體主要為育齡期婦女，嚴重缺乏典型的男性表型，目前，早禿雖有可能是PCOS的男性表型之一，然而并沒有臨床或實驗室檢查等量化參考指標。②PCOS的主要診斷指標都和年齡相關，但對青春期前和絕經期后的女性并沒有相應的表型。③多數PCOS患者無排卵及不孕，從而導致子代較少，故難以進行跨代的分離研究。

由于PCOS存在的自身限制條件，使得目前家系研究和連鎖分析等遺傳學研究遇到瓶頸[14]，故對PCOS致病基因的探索主要集中在患者本身。因而，需要制訂合理的PCOS遺傳學研究策略，減少小樣本的重復和平移式研究的浪費[15]，避免研究的分散性和不可靠性，從而可以進一步進行科學研究和分析。

4 PCOS遺傳學研究的發展

4.1 深化分子遺傳學研究與相關基因功能的研究

采用單核苷酸多態性（SNP）篩查基因型與疾病的關聯性，并進行單體型研究和家系分析。利用TDT檢驗方法[16]，消除人群分層偏移和人群混雜干擾。

4.2 開展基于大樣本的PCOS基因型和表型的關聯性研究

對同一種族采用統一和嚴格的入選標準[17]，不但降低研究對象的個體差異，還有利于遺傳學的進一步研究，同時還要考慮環境因素對于PCOS特性的影響。

4.3 應重視生活方式、環境因素對PCOS發生、發展影響的研究

改善和防治PCOS患者的一般情況和某些癥狀，可以通過適當的運動鍛煉、有效控制體質量和合理的膳食結構。

目前，PCOS的遺傳學研究已經從小樣本和單個候選基因研究逐步發展為大樣本全基因組研究，逐步從基因的多態和變異深入到結合臨床表現的相關功能研究，PCOS的遺傳學研究使得人們對于PCOS發病機制的認識加深，奠定了PCOS的發生和發展風險的預測和早期防治的研究基礎。

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