慢性腎功能衰竭血液透析致銅缺乏脊髓病

李國平 屈寶華 王曉寒 張殿印 楊玉峰 齊進興 余留森

1.河南省安陽地區醫院 神經內科，河南安陽 455000；2. 河南省安陽地區醫院腎病科，河南安陽 455000；3. 河南省安陽地區醫院核磁共振室，河南安陽 455000

慢性腎功能衰竭年發病率約為自然人群的50/100 萬～100/100萬，預后嚴重，血液透析簡稱血透，是替代腎的排泄功能使患者獲得長期生存機會的重要措施，但不能替代腎臟的全部功能，其中血透中微量元素合理搭配越來越受到重視，近年來發現血透過程中鋅超劑量，銅獲得性缺乏會導致脊髓病或多發性神經病。我們遇到1 例慢性血液透析致銅缺乏脊髓病，國內尚未見報道，現結合文獻綜述報告如下。

1 臨床表現

1.1 脊髓受累表現

雙下肢麻木、無力，步態不穩進行性加重，下肢腱反射消失或亢進，下肢錐體束征陽性，可引出病理征，雙下肢出現進展性、對稱性末梢感覺減退或表現為脊髓節段性痛覺喪失，音叉覺、振動覺減退或消失，呈感覺性共濟失調步態或肌張力增高步態。 嚴重病例僅能站立幾秒鐘，無人幫助不能走路，睜眼或閉眼均呈Romberg 征典型陽性[1]。 血銅降低后多長時間脊髓受累癥狀才會出現，目前還不清楚，Kumari N 報道11 例慢性血透15 個月后出現銅缺乏脊髓受累癥狀， 其中7 例血清鋅明顯高于癥狀，Yaldizli 報道[1]1 例在每周3 次透析后6年出現鋅超載銅缺乏脊髓病。

1.2 繼發性貧血

慢性血透過程中透析液鋅過量，可致鋅蓄積，銅能促進紅細胞成熟和釋放，銅缺乏會繼發巨細胞性貧血[1]，另外原因和腎衰時分泌促紅細胞生成素減少，患者攝入造血原料少、銅、鐵營養吸收差多種因素有關。

1.3 神經電生理和神經影像學

下肢脛神經刺激體感誘發電位波形不能引出， 或雙側相應節段性波形潛伏期延長，下肢脛神經刺激外展踇肌、外展踇短肌運動誘發電位正常。 脊髓MRI 顯示脊髓后柱呈T2WI 高信號灶，以C2～7 節段多見，也可累及胸段，或頸胸髓病灶呈連續性，大部分患者 可強化，還有部分患者脊髓MRI 無異常征象[1，2，4，6]。

1.4 實驗室檢查

周圍紅細胞、血紅蛋白、白細胞及血小板計數、紅細胞平均體積、平均紅細胞血紅蛋白量提示有巨細胞性貧血，血清維生素B12及葉酸濃度定量降低，微量元素特別鋅、銅、鐵測定常顯示不正常，血清銅藍蛋白低，為了排除其它疾病導致的巨幼細胞性貧血和免疫異常導致的脊髓病變，必要時進行血及及腦脊液甲基丙二酸測定和抗核抗體、血管炎參數檢查。

本病通過腰穿、脊髓通暢試驗、腦脊液常規生化檢查、血清葉酸、B12濃度測定及脊髓磁共振檢查可與脊髓炎、 脊髓血管病、脊髓亞急性聯合變性、獲得性銅缺乏性脊髓病等疾病進行鑒別診斷。 獲得性銅缺乏脊髓病和本病在影像學近似，但前者有上消化道原發病或消化道手術史致原發性銅缺乏等病史， 而無慢性腎衰血透病史且血清鋅通常正常，僅血清銅和血清銅藍蛋白降低，骨髓象表現為粒細胞和紅細胞系成熟左移，促紅細胞生成素正常。 近來報道[4]晚期腎功能衰竭青少年患者鋅超載后出現不典型脊髓癥狀和多發性神經病癥狀和體征，但前者還表現有生長遲緩、性腺功能減退、陽痿、嗅覺和味覺障礙、角化不全、皮膚瘙癢、抑郁等癥狀和體征，血清鋅增加，但血清銅無明顯異常，且淋巴細胞亞群檢查常提示細胞免疫功能低下。

2 慢性血透致銅缺乏性脊髓病發病機制

2006年，Jaiser 等[1,3,4,5]首次報道了慢性血透過程中導致銅缺乏脊髓病，發病機制尚不十分清楚。 目前認為血清鋅過量會導致金屬硫蛋白合成上調， 銅取代鋅是因為銅對金屬硫蛋白有較高親和力，銅與金屬硫蛋白結合后脫落進入腸道，導致低血銅，由于銅依賴細胞色素C 氧化酶功能紊亂，線粒體氧化代謝缺陷、脫髓鞘和軸索變性，銅缺乏也導致甲硫氨酸合成酶等酶類功能異常，引起神經髓鞘合成障礙及脊髓后索長軸突受累。

我院所見一例31 歲男性患者，腎穿刺活檢，確診為IgA 腎病（局灶增生型），由于采用土單驗房和中草藥治療導致腎衰，后又不能正規進行血透， 致使慢性腎衰血透1年3 個月后出現脊髓癥狀和體征，血清鋅77.27 umol/L（正常值76.50～170.00 umol/L），血清銅、鐵降低，分別為10 umol/L（正常值11.80～39.30 umol/L），6.25 umol/L（正常值7.52～11.80 umol/L），血清葉酸、維生素B12正常，符合慢性腎衰血透致血鋅增高銅缺乏性脊髓病。

3 治療及預后

通常采用口服銅制劑治療，所用的銅制劑包括醋酸銅、硫酸銅、枸櫞酸銅、葡萄糖酸銅等，劑量為元素銅2～8 mg/d，由2 mg/d口服開始，1～2 個月后逐漸遞增至4～6 mg/d，甚至8 mg/d，并長期維持，有報道超過10 mg/d 對人體是有害的。 慢性腎功能衰竭血透過程中出現的銅缺乏最好將銅制劑加入透析液內進行靜脈補充，口服補銅之前可進行5 d 腸外治療[3]。Yaldizli 等[1]報告1 例血透中給予補銅，600 mg/d，2 周后患者下肢無力癥狀改善，感覺性共濟失調步態開始好轉，7 個月后， 她不用幫助能走10 m 的距離，足趾、脛骨粗隆振動覺恢復2/8，下肢體感誘發電位改善不明顯，但頸髓MRI 檢查顯示脊髓后柱高信號病灶明顯縮小，血清銅由50 ug/dl 升至129 ug/dL（正常值65～165 ug/dl），血清銅藍蛋白由0.13 g/dl 升至0.31 g/dL（正常值為0.2～0.6 g/dl），血清鋅由35 umol/L 降至9.5 umol/L（正常值13～18 umol/L），實驗室其它參數也都有不同程度好轉，有學者報道[4，6，7]少數患者在治療過程中出現病情反復加重，血銅水平降低，增加銅劑后病情又會好轉，銅補充后脊髓MRI 病灶有的縮小，有的無變化。我們所見1 例給予口服硫酸銅片補銅，由2 mg/d 口服開始，逐漸增加至6 mg/d，治療半年后，下肢肌力維持在Ⅳ級弱，未進一步惡化，可自行排大便，由于無尿仍需要每周3 次血透，現仍在觀察治療中。

[1] Yaldizli Uwe Johansson Elke R. Gizewski Matthias Maschke Copper deficiency myelopathy induced by repetitive parenteral zine supplementation during chronic haemodialysis[J].J Neurol，2006，253:1507-1509.

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[3] Jaiser SR，Winston GP.Copper deficiency myelopathy [J].J Neurol，2010，257:869-881.

[4] Kumar N,Gross JB,Ahlskog JE.Copper deficiency myelopathy produces a clinical picture like subacute combined degeneration [J].Neurology，2004，63(1):33－39.

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