胰島素增敏劑對2型糖尿病患者一相分泌的影響

黃宇清 劉 蓉 (井岡山大學醫學院內科教研室，江西 吉安 343000)

胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷是引起2型糖尿病(T2DM)的主要病理生理機制〔1〕，其中胰島β細胞功能缺陷是T2DM發生、發展的關鍵。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果表明:T2DM患者在臨床高血糖出現之前的若干年即已發生胰島細胞分泌功能的減退，在糖尿病的自然病程中，胰島素分泌功能呈進行性衰退〔2〕。研究認為葡萄糖刺激的胰島素一相分泌受損是胰島β細胞功能障礙的最早標志，與T2DM的發生直接相關〔3，4〕。且胰島素一相分泌反映了靜脈高糖刺激下胰島β細胞急性反應能力，受胰島素抵抗影響小，能更準確地反映胰島β細胞的分泌功能。因此，保護和恢復一相胰島素分泌是糖尿病治療過程中的一個重要目標。

1 1型糖尿病患者一相胰島素分泌的變化及影響

1.1 生理性的一相胰島素分泌及意義 生理狀態下正常糖耐量個體受到快速靜脈葡萄糖刺激后胰島素分泌曲線呈雙相波。首先出現的高峰為第一時相胰島素分泌即快速胰島素反應，糖刺激后1～3 min內血中胰島素水平急速增加，高峰持續3～5 min，約在10 min內結束恢復到基線水平，這種反應被認為是由非常靠近β細胞漿膜的分泌性顆粒池釋放胰島素而出現的，反映胰島素的儲備功能，它不依賴葡萄糖刺激前的內源性血糖水平，對維持機體內、外環境葡萄糖的穩定起重要作用〔5〕;第二個高峰為第二相胰島素分泌，與血糖水平持續升高的時間一致，反映了胰島β細胞的分泌功能。一相胰島素分泌用靜脈輸注葡萄糖測定，而臨床通常用口服葡萄糖耐量試驗進行測定，此時胰島素分泌的最早峰值出現在食葡萄糖后30～45 min，稱早(期)相胰島素分泌。由于早相分泌與一相分泌呈線性正相關，早相分泌可粗略反映一相分泌的情況。

一相胰島素分泌歷時短暫，主要是使肝細胞由葡萄糖產生迅速轉換為葡萄糖利用，抑制肝糖的產生和輸出，從而保證進餐后血糖不會過度升高;而且使血糖升高持續的時間較短;并使胰升糖素分泌下降、抑制脂肪分解，限制游離脂肪酸(FFA)釋放入血，減輕高FFA血癥及后期的高胰島素血癥〔6〕防止餐后血糖過度升高。研究表明，一相胰島素分泌的作用在于抑制內源性葡萄糖產生，使胰島素敏感性組織快速反應，在數分鐘內使葡萄糖代謝由內源性葡萄糖產生轉為葡萄糖利用，維持體內葡萄糖穩態〔7〕。在糖尿病發生前，一相胰島素分泌已經發生缺陷，其峰值降低可預測糖耐量異常(IGT)和T2DM的發生〔8〕。Matsumoto等〔9〕研究發現，在糖尿病患者的后代中，其一相胰島素分泌顯著低于對照組，盡管胰島素敏感性有所增加，但胰島素分泌不足占了主導地位。且研究發現，早相胰島素分泌受損是T2DM發生的危險因素，且是獨立于肥胖和胰島素抵抗之外的預測因素〔10〕。

1.2 T2DM患者一相胰島素分泌的變化及其后果 T2DM患者胰島素分泌的特點是缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應答。資料顯示，胰島β細胞功能缺陷在T2DM發生發展過程中起了極其重要的作用，其中一相胰島素的分泌延遲或消失是β細胞功能受損最早、最常見的缺陷〔11〕。中國人無論肥胖或非肥胖的T2DM患者，一相胰島素分泌功能均明顯降低〔12〕。另有研究表明，從糖調節異常到糖尿病的轉變過程中，患者都存在糖負荷早期相胰島素分泌不足〔13〕，且在糖耐量減低患者和血糖正常的T2DM的一級親屬中亦觀察到胰島素第一相分泌缺陷〔9〕。Weir等〔14〕研究發現，T2DM 患者的第一時相胰島素分泌障礙發生的較早且持續存在。且一相胰島素分泌減少會導致餐后血糖升搞，而餐后高血糖具有糖毒性作用，其作用途徑主要包括〔15〕:①胰島R細胞表面 GLUT-2表達減少，葡萄糖轉運障礙;②胰島素特異性轉錄因子胰腺十二指腸同源異型盒(PDX-1)合成減少，或其與相應啟動子結合能力降低，使胰島素基因轉錄障礙，胰島素合成及分泌減少。糖毒性可加重胰島素抵抗和β細胞功能缺陷，使一相胰島素分泌進一步受損，直至消失并最終出現臨床T2DM。

2 恢復一相胰島素分泌的可能性及對于糖尿病治療的意義

多項研究說明在發病早期細胞功能損害是可逆的。國外Ovalle等〔16，17〕，對于T2DM患者予以持續皮下胰島素輸注的強化治療，能快速穩定控制血糖和顯著改善胰島β細胞功能的作用，使得T2DM患者胰島素一相分泌恢復或部分恢復，即使停用所有降血糖藥物，在一段時間內，部分患者的血糖仍能維持穩定。同時國內亦有關于多數初發T2DM患者的一相胰島素分泌可以部分恢復的報道〔18〕。此外，有研究證實〔19〕，急性相或早期相胰島素分泌障礙是T2DM的重要特征，餐后高血糖是其直接后果，同時血糖持續過高，可使胰島β細胞過度受刺激，加速β細胞衰竭。而且餐后高血糖損壞內皮功能，激活蛋白激酶C(PKC)，誘導前凝固狀態，增加粘附蛋白，誘導氧化應激。同時在糖尿病治療中應用增加后相胰島素分泌的藥物，必需使胰島素分泌量是促早相胰島素分泌的胰島素量的2倍才能達到相同的降糖作用，且易導致晚期低血糖。總之一相胰島素分泌的恢復有利于血糖的控制尤其是餐后高血糖的控制。有研究表明〔20〕，胰島素一相分泌部分甚至接近完全恢復，對于T2DM患者而言，可以獲得相當長時期的病情緩解期。因此，一相或早期相胰島素分泌的重建在糖尿病治療中有重要意義。而改善和保護β細胞一相胰島素分泌的研究也將成為糖尿病治療的新策略。體外和體內研究都提示TZD對胰島β細胞可產生直接的益處，有助于減緩β細胞功能衰退，改善胰島素的分泌功能〔21〕。

3 胰島素增敏劑對一相胰島素分泌的作用

胰島素增敏劑即噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)，是一類具口服活性的胰島素增敏劑，包括曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。研究顯示，該類藥物作為過氧化物酶增殖體活化受體-γ(PPAR-γ)激動劑，其降糖效應主要表現為增加靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，故被稱為胰島素增敏劑〔22〕。目前臨床主要用于治療伴有胰島素抵抗的T2DM患者，能夠降低空腹血糖及口服葡萄糖耐量試驗曲線下面積，在血糖下降的同時，空腹及餐后胰島素和甘油三酯水平明顯下降，但不引起低血糖〔23〕。

目前多項研究提示TZD類藥物可改善胰島β細胞數量及功能。國外于2006年結束的ADOPT研究結果提示長期TZD治療可保護胰島β細胞功能。此外，有回顧性研究顯示羅格列酮及吡咯列酮可以減慢患妊娠期糖尿病的女性發展到T2DM的進程〔24〕，說明 TZD類能夠延緩β細胞功能衰竭。Blumentrath等〔25〕以吡格列酮干預糖尿病大鼠，結果發現胰島中胰島素mRNA含量明顯增多，胰島β細胞數量也增加。另在一項以胰島素治療作為對照的羅格列酮治療T2DM的研究中提示，在血糖控制相當的情況下，羅格列酮治療6個月后第一時相胰島素分泌較胰島素治療組顯著升高〔26〕。

TZD類藥物對β細胞分泌功能的恢復和保護作用的機制，主要有以下幾方面:①通過與PPARγ結合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，增加多種蛋白質的合成，調節胰島素應答基因的轉錄，控制葡萄糖的生成、轉運和利用〔16〕。②通過增強GLUT-4對葡萄糖的攝取，從而降低高血糖〔27〕。羅格列酮能增加胰島β細胞的面積、密度和胰島素含量而對胰島素的分泌無影響〔28〕，此外還能減少炎性細胞(TNF-α)介導的脂肪細胞中游離脂肪酸的釋放，從而改善脂肪代謝〔29〕。③保護胰島細胞。研究表明，羅格列酮可通過增加β細胞內與胰島素受體底物相關的磷脂酰肌醇3激酶信號途徑而逆轉高濃度FFA誘導的β細胞分泌障礙，且羅格列酮抑制核因子-κB的活化可保護β細胞免于TNF-α誘導的細胞凋亡。人胰島細胞中加入羅格列酮可以保護胰島細胞免受IAPP(胰淀粉樣多肽)誘導的凋亡，這一作用可能至少部分通過磷脂酞肌醇3激酶-Akt級聯實現，因此羅格列酮可能對減少胰島細胞凋亡有直接作用〔30〕。研究表明，給予羅格列酮后可預防脂肪素對PPARγmRNA和胰島素mRNA表達的抑制，提示PPARγ激動劑對胰島細胞有直接的保護作用〔31〕。④羅格列酮對胰島功能的保護機制還包括通過促進胰島細胞增生來減少β細胞數量的下降〔32〕。且有報道顯示羅格列酮可以減少氧化應激并增加胰島素的敏感性，同時增強第一及第二時相的胰島素分泌并降低炎性標記物〔33〕。

4 總結

綜上所述，胰島素分泌缺陷及胰島素作用缺陷是T2DM的主要病理生理特征，在β細胞分泌功能受損時才出現血糖控制不良，導致糖尿病的發生。T2DM患者于早期糖調節受損階段就已出現一相胰島素分泌下降或消失。因此，改善和恢復一相相胰島素分泌，進而保護β細胞功能是治療T2DM的重要措施。大量研究表明，TZD類藥物除具有減輕胰島素抵抗的功能外，還可通過促進細胞存活和顆粒再形成，維持細胞數量及減少胰島淀粉樣沉積，并參與細胞增殖、分化及炎性反應減少β細胞凋亡，從而改善胰島β細胞的分泌功能，有利于一相胰島素分泌的保護和恢復。

1 賈偉平，項坤三，陸俊茜，等.中國人糖耐量異常與胰島素抵抗和胰島素分泌〔J〕.中國糖尿病雜志，2000;8(1):67.

2 Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.Type 2 diabetes practical targets and treatments〔M 〕.Austrilia:Health Communications，3rd ed.2002:112-3.

3 Gerich JE.Is reduced first-phase insulin release the earliest detectable abnormality in individuals destined to develop type 2 diabetes〔J〕.Diabetes，2002;51(suppl 1):S117-21.

4 Bonadonna RC，Stumvoll M，Fritsche A，et al.Altered homeostatic adaptation of first and second-phase beta-cell sectetion the offspring of patients with type 2 diabetes:studies with a minimal model to assess beta-cell function〔J〕.Diabetes ，2003;52:470-80.

5 Daniel S，Noda M，Straub SG，et al.Identification of the docked granule pool responsible for the first phase of glucose-stimulated insulin secretion〔J〕.Diabetes，1999;48:1686-96.

6 Del Prato S，Marchetti P，Bonadanna RC.Phasic insulin release and metabolicregulation in type diabetes〔J〕.Diabetes，2002;51:109-16.

7 Pratley RE，Weyer S.The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type Ⅱdiabetes mellitus〔J〕.Diabetologia，2001;44:929-45.

8 Weyer C，Tataranni PA，Bogardus C，et al.Insulin resistance and insulinsecretary dysfunction are independent predictictors of worsening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development〔J〕.Diabetes Care，2001;24:89-94.

9 Matsumoto K，Sakamaki H，Izumino K，et al.Increased insulin sensitivity and decreased insulin secretion in offspring oninsulin-sensitive type 2 diabetic patients〔J〕.Metab Clin Exp，2000;49:1219-23.

10 Del Prato S.胰島素早期分泌時相的喪失與餐后高血糖〔J〕.國外醫學·內分泌分冊，2003;23:153-4.

11 Rave K，Sidharta PN，Dingemanse J，et al.First-phase insulin secretion has limited impact on postprandial glycemia in subjects with type 2 diabetes:correlations between hyperglycemic glucose clamp and meal test〔J〕.Diabetes Technol Ther，2010;12:117-23.

12 包玉倩，賈偉平，朱 敏，等.應用高葡萄糖鉗夾技術檢測肥胖伴糖耐量異常者胰島B細胞功能變化〔J〕.中華醫學雜志，2004;84:1781-4.

13 Weyer C，Bogardus C，Mott DM，et al.The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Clin Invest，1999;104:787-94.

14 Weir GC，Bonner-Weir S.Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes〔J〕.Diabetes，2004;53:516-21.

15 Owens DR，Cozma LS，Luzio SD.Early-phase prandial insulin secretion:its role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and its modulation by repaglinide〔J〕.Diabetes Nutr Metab，2002;15:19-27.

16 Ovalle F，Bell DS.Effect of rosiglitazone versus in sulin on the pancreatic β-cell〔J〕.Diabetes Care，2004;27:2585-9.

17 Fehse F，Trautmann M，Holst JJ，et al.Exnetide augments first and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2005;90:5991-7.

18 祝 方，紀立農，韓學堯，等.短期胰島素強化治療誘導階段初診2型糖尿病患者血糖長期良好控制的臨床試驗〔J〕.中國糖尿病雜志，2003;11(1):5-9.

19 Pratley RE，Weyer C.The Role of impaired early Insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetologia，2001;44:929.

20 Porte DJ，Kahn SE.β-Cell dysfunction and failure in type 2 diabetes:potential mechanisms〔J〕.Diabetes，2001;50:160-3.

21 鞏秋紅，李光偉.2005北京國際糖尿病預防高層論壇紀要〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2006;22(1):94-5.

22 劉力軍編譯.新的降血糖和降血脂藥DRF22189〔J〕.國外醫學·藥學分冊，2000;27:147.

23 魯 謹，鄒大進.新一代抗糖尿病藥物-胰島素增敏劑〔J〕.上海醫院藥學，1998;9(1):14-7.

24 Xiang AH，Peters PK，Kjos SL，et al.Effect of piglitazone on pancreatic beta-cell fusnction and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes〔J〕.Diabetes，2006;55:517-22.

25 Blumentrath J，Neye H，Verspohi EJ，et al.Effects of retinoids and thiazolidi-nediones on proliferation，insulin release，insulin mRNA，GLUT-transporter protein and mRNA of INS-1 cells〔J〕.Cell Biochem Funct，2001;19:159-69.

26 Manning PJ，Sutherland WH，Walker RJ，et al.The effect of rosiglitazone on oxidative stress and insulin resistance in overweight individuals〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2008;81(2):209-15.

27 畢會民，歐陽靜萍，鄧向群，等.胰島素抵抗大鼠骨骼肌中蛋白激酶B表達及葡萄糖轉運蛋白4轉位的改變〔J〕.中華糖尿病雜志，2005;4:262-4.

28 王 敬，宋光耀，高 宇，等.銀杏葉提取物對高脂胰島素抵抗大鼠血清瘦素、脂聯素的影響〔J〕.北京中醫藥大學學報，2008;1:50-3.

29 鄧宏明，劉 紅，鄧華聰，等.羅格列酮改善2型糖尿病患者體脂分布、脂聯素水平和組織胰島素敏感性〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2005;3:233-6.

30 Lin CY，Gurlo T，Haataja L，et al.Activation of peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma by rosiglitazone protects human islet cells against human islet amyloid polypeptide toxicity by a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2005;90(12):6678-86.

31 Lupi R，Del Guerra S，Marselli L，et al.Rosiglitazone prevents the impairment of human islet function induced by fatty acids:evidence for a role of PPARgamma2 in the modulation of insulin secretion〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004;286:E560-7.

32 Finegood DT，McArthur MD，Kojwang D，et al.Beta-cell mass dynamics in Zucker diabetic fatty rats.Rosiglitazone prevents the rise in net cell death〔J〕.Diabetes，2001;50:1021-9.

33 Hemmingsen B，Lund SS，Wetterslev J，et al.Oral hypoglycaemic agents，insulin resistance and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes〔J〕.Eur J Endocrinol，2009;161:1-9.