腦梗死患者血清抵抗素水平與超敏C反應蛋白的相關性

岳 紅， 楊 波， 趙仁亮

抵抗素(resistin)是近年來發現的一種與胰島素抵抗密切相關的多肽類激素，由 Steppan等［1］于2001年在研究抗糖尿病藥物噻唑烷二酮(TZDs)的作用機制時首次報道。抵抗素在動脈粥樣硬化性疾病中的作用機制也在進一步研究之中。

本研究通過檢測急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清抵抗素與超敏C反應蛋白(hs-CRP)的水平變化，探討二者在腦梗死發病中的相互作用，為腦血管病的防治提供理論依據和臨床指導。

1 研究對象與方法

1．1 對象 (1)腦梗死組:82例，其中男48例，女34例，年齡42～80歲，平均(61．2±12．3)歲。診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的診斷標準，均為前循環腦梗死，發病72h內入院。既往有明確的糖尿病、心肌梗死、心功能不全、甲狀腺疾病、胰腺疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全史以及近期感染、妊娠患者及自身免疫性疾病者均排除在外。(2)健康對照組:50例，其中男29例，女21例，年齡45～78歲，平均(58．1±10．3)歲。為同期健康體檢者，排除心腦血管病、糖尿病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及新近發生感染性疾病。對所有研究對象均做標準的身高、體質量、腰圍、臀圍、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)的測量，并計算體質量指數(BMI)及腰臀比(WHR)。

1．2 方法 腦梗死患者于入院次日清晨、對照組在任意天清晨空腹肘靜脈采血6ml，分兩管。一管立即加入含有EDTA-Na2和抑肽酶的試管內，充分混勻后離心(3000r/min，0 ～4℃，10min)，取上清－70℃凍存待測血清抵抗素、瘦素、胰島素(FINS)。另一管送檢超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血糖和血脂。計算定量胰島素敏感性檢測指數(quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI)［2］:QUICKI=1/［lg空腹血清胰島素(mIU)/L+lg空腹血糖(mg/dl)］。血清抵抗素濃度、瘦素濃度采用ELISA法測定，試劑盒分別購自美國phoenix pharmaceuticals Inc和美國DSL公司。胰島素水平采用放射免疫法測定。hs-CRP、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均采用全自動生化分析儀測定。

2 結果

2．1 腦梗死組和正常對照組臨床基線資料的比較 兩組的年齡和BMI的差異無統計學意義(P＞0．05)，腦梗死組的 WHR、SBP和 DBP均明顯高于正常對照組(P＜0．01)(見表1)。

2．2 腦梗死組和正常對照組血清抵抗素、hs-CRP的比較 腦梗死組血清抵抗素和hs-CRP均明顯高于正常對照組(P＜0．05)(見表2)。

2．3 血清抵抗素水平與hs-CRP的單因素相關性分析 對全部受試者的血清抵抗素水平與hs-CRP進行單因素相關性分析顯示，抵抗素與hs-CRP呈顯著正相關(r=0．252，P＜0．05)。

2．4 抵抗素影響因素的多元逐步回歸分析以抵抗素為因變量，其他所有觀察指標為自變量對腦梗死組進行多元逐步回歸分析，結果顯示，抵抗素與hs-CRP、BMI、SBP、LDL-C 呈顯著正相關(P＜0．05)，而與 HDL-C、QUICKI呈顯著負相關(P＜0．05)(見表3)。

表1 兩組基線資料的比較

表2 兩組血清抵抗素和hs-CRP的比較(±s)

表2 兩組血清抵抗素和hs-CRP的比較(±s)

觀察指標 對照組(n=50) 腦梗死組(n=82) t值 P值抵抗素(μg/L)hs-CRP(mg/L)28．34 ±6．32 3．24 ±1．06 39．46 ±11．65 7．53 ±2．87 6．209 10．144 0．000 0．000

表3 抵抗素影響因素的多元逐步回歸分析

3 討論

3．1 抵抗素的生理功能與調節因素 抵抗素屬于富含半胱氨酸的RELM(resistin like molecules)/FIZZ分泌蛋白家族，在人體的編碼序列定位于19號染色體上。循環中的抵抗素主要以三聚體和六聚體存在，在生物體中起主要生理功能的是低聚體形式。抵抗素的表達具有組織特異A性，人類抵抗素表達水平最高是在骨髓，外周血單核(PMBC)/巨噬細胞高表達抵抗素基因，巨噬細胞浸潤的AS動脈瘤可檢測到抵抗素的分泌［3］，提示其與AS的相關性。

作為脂肪因子，抵抗素復雜的生理功能受到了國內外研究者的共同關注。抵抗素是脂肪細胞分化成熟的反饋調節因子，并與IR及糖尿病的發生密切相關［1］。糖尿病人體內抵抗素水平顯著升高;db/db小鼠血漿抵抗素水平上調［1］;對由飲食誘導的肥胖、IR、高血糖小鼠使用抵抗素抗體中和治療后，觀察到血糖的降低和胰島素敏感性顯著提高。多種因素對于抵抗素具有調節作用。除葡萄糖、胰島素及過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)外，多種炎癥相關細胞因子與抵抗素的表達水平相關，提示抵抗素是連接 IR 與炎癥的紐帶［4～7］。

3．2 急性腦梗死患者血清抵抗素水平的變化本研究測定動脈粥樣硬化性腦梗死及正常對照者的血漿抵抗素水平，發現腦梗死組顯著高于對照組，提示抵抗素可能在腦梗死發生和發展過程中發揮著重要的作用，結論與以往研究一致［8，9］。大量流行病學資料顯示，抵抗素與動脈粥樣硬化具有相關性。作為一種促炎因子，抵抗素可以通過導致內皮功能失調，促平滑肌增殖遷移，促巨噬細胞的脂質沉積，導致脂質代謝紊亂等途徑，促進動脈粥樣硬化的發生與發展［4］。抵抗素具有抵抗胰島的作用，機制可能是與胰島素敏感組織上的受體結合，對胰島素信號通路上的多個位點起作用?；蛑亟M的抵抗素能降低胰島素激發的脂肪細胞的糖攝取及胰島素的敏感性;體外細胞學試驗顯示，抵抗素可使胰島素誘導的脂肪細胞5T3-L1對葡萄糖的攝取減少，而抵抗素抗體則起相反作用。抵抗素與脂肪分泌的另一種多肽類激素瘦素聯合影響機體的能量代謝和平衡，可能是聯系心腦血管功能和代謝功能之間的橋梁，并通過其參與腦梗死的發生［8］。

3．3 腦梗死患者血清抵抗素水平與超敏C反應蛋白的關系 CRP是一種能與肺炎球菌莢膜C多糖物質反應的急性期反應蛋白，目前被公認為是與動脈粥樣硬化關系密切的炎癥標志物［10］。CRP的傳統測定方法因缺乏較高的靈敏度己不足以預測心腦血管事件的危險，隨著檢驗技術的發展以及新的儀器和相關試劑的出現，目前臨床常規CRP的測定不僅能定量而且能夠達到微量快速，在低濃度CRP測定范圍內有很高的準確度。近年報道的膠乳增強的免疫散射比濁法、免疫透射比濁法和免疫發光法等檢測低限可達0．005～0．1Omg/L，用這些方法所進行的CRP的測定稱為超敏C反應蛋白(hs-CRP)。

臨床研究表明，CRP水平的增高與急性腦梗死的發生有關，急性腦梗死患者血清CRP水平顯著高于正常對照組，血清CRP濃度升高將預示著腦卒中或血管斑塊的不穩定，直接發揮致炎作用而影響腦梗死的病情和預后［11，12］。CRP水平增高與急性腦梗死病情嚴重程度之間的關系已有報道［11，13］。許多大規模前瞻性研究支持hs-CRP為心、腦血管疾病獨立危險因子，內科醫生健康研究(PHS)［14］入選健康男性1086例，測定hs-CRP基線水平，隨訪5年中，出現心肌梗死、卒中、靜脈血栓形成的543例，未出現上述事件的543例男性作為對照。結果表明:在吸煙和非吸煙hs-CRP基線水平皆為預測腦梗死和心肌梗死獨立且強有力的預測因子;與其他傳統及新出現的危險因素相比，hs-CRP預測未來心、腦血管危險價值更好，而聯合hs-CRP和TC/HDL-C比值進行危險分層則更有價值。Paul M認為“如果你的目的是確定患者發生心腦血管疾病風險有多高，那么hs-CRP試驗加上標準膽固醇篩選，將很可能大大提高你的診斷能力”［15］。

本研究結果顯示，腦梗死組的血清hs-CRP濃度明顯高于對照組，差異有統計學意義，進一步證實hs-CRP與腦梗死有關，與以往研究結果相符。其原因可能是動脈粥樣硬化是炎癥性疾病，長期慢性炎癥刺激導致局部白細胞或血小板對內皮細胞黏附性和通透性的增加，促使血凝，誘導產生血管活性因子和細胞因子等，導致CRP合成增多，內皮細胞損害，使擴血管物質釋放減少，從而增加內皮細胞與血小板和白細胞的黏附，導致血管病變和血栓形成。

本研究還對抵抗素的諸多影響因素進行了多元逐步回歸分析，hs-CRP仍被列入回歸方程。血清抵抗素濃度與hs-CRP濃度呈明顯正相關，其原因可能是肥大的脂肪細胞分泌IL-6增多(CRP主要由IL-6誘導肝合成)，而IL-6認為是最具有內分泌特征的細胞因子，可增加急性炎癥反應產物而促進動脈粥樣硬化。Morrow等［16］研究表明，BMI≥30的患者CRP水平是BMI≤25患者的兩倍。脂肪細胞通過CRP介導分泌的抵抗素與免疫系統密切相關，組成內分泌和免疫網絡，可能與糖代謝和心腦血管病的發生和發展有關。

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