帕金森病發病機制的研究進展

田明秀 張志清 解洪榮，2 胡林森 陳加俊 (天津市第四中心醫院神經內科，天津 0040)

帕金森病發病機制的研究進展

田明秀1張志清 解洪榮1，2胡林森1陳加俊3(天津市第四中心醫院神經內科，天津 300140)

帕金森病;發病機制;α-突觸核蛋白

帕金森病(PD)是一種中老年人常見的進行性中樞神經系統退行性疾病，患病率為160/10萬，主要病變為中腦黒質致密部(SNpc)多巴胺能神經元退行性病變導致的多巴胺(DA)與乙酰膽堿平衡失調。其病理特點是中腦黑質多巴胺能神經元嚴重的變性、缺失，殘存的神經元內出現 parkin、DJ-1、α-synuclein(AS)、泛素C末端水解酶L1等蛋白染色陽性的包涵體(Lewy體)。目前尚無特異生化指標和影像學檢查可作為PD確診的依據，診斷主要依據臨床癥狀和對左旋多巴(LD)治療的反應，臨床常有漏診和誤診。多數人認為PD是遺傳因素〔1〕和環境因素〔2〕相互共同作用的結果。目前的研究結果顯示，PD與泛素蛋白酶體系統功能障礙、蛋白質錯誤折疊和聚集、線粒體功能障礙和氧化應激過度、細胞凋亡等諸因素有關。

1 泛素-蛋白酶體系統功能障礙與蛋白分解障礙

1.1 泛素-蛋白酶體系統 細胞內受損蛋白不斷增多，而清除受損蛋白的泛素蛋白酶體(UPS)蛋白降解系統功能減退，致使異常蛋白發生聚集〔3〕。UPS負責清除損傷的、錯誤折疊的和突變的蛋白，是真核細胞內蛋白降解的生物化學通路之一。PD是一種蛋白降解障礙性疾病，AS的異常聚集和降解障礙與PD的發生密切相關;突變AS過度積聚可導致UPS降解障礙，并對細胞產生毒性〔4〕。AS在磷脂轉運及突觸的發育中發揮作用，它主要由140個氨基酸組成，主要分布在神經突觸末梢的前部，在細胞的胞漿內含量比較少，與多巴胺合成、神經元重塑、突觸小泡轉運和信號轉導等有關〔5〕。在腦部，AS主要集中于皮質、海馬和黑質3個區域。PD中野生型和突變型AS的積聚均通過UPS降解。UPS是非溶酶體降解蛋白途徑，它降解細胞內突變的、氧化損傷的、定位錯誤的、錯誤折疊的、有害的蛋白質，參與調節細胞周期、凋亡、DNA損傷修復等。UPS功能障礙在PD發病機制中起重要作用，而且可與氧化應激、線粒體功能障礙等因素協同作用。氧化應激可導致細胞內異常蛋白增加，超出UPS降解能力;線粒體功能障礙可使UPS降解所需的能量供應不足;UPS自身功能障礙可引起細胞內蛋白降解障礙、聚集，可導致胞漿內路易小體形成及多巴胺能神經元變性死亡〔6〕。UPS功能異常或衰竭導致細胞功能障礙、細胞內蛋白蓄積，甚至細胞死亡。蛋白酶體進行的蛋白質降解對維持正常生命活動至關重要。UPS由蛋白酶體子系統和泛素子系統組成。蛋白酶體子系統包括26S蛋白酶體和20S蛋白酶體。

蛋白酶體廣泛地分布在真核細胞的內質網、核周區、細胞核和胞漿內。蛋白酶體以26S蛋白酶體為主，是真核細胞內三磷酸腺苷依賴性、非溶酶體降解途徑的多酶復合體，由2個19S亞復合體或19S調節顆粒或PA700激活劑或ATP酶復合體和1個20S亞復合體或核心顆粒(core central particle，CP)組成。CP是三磷酸腺苷酶依賴性26S蛋白酶體的活性中心，蛋白酶體亞單位具有胰蛋白酶樣、糜蛋白酶樣、肽酰谷氨酰樣催化活性。蛋白酶體亞單位是蛋白進入蛋白酶體的門控通道，沒有催化活性，并且能夠結合PA28和PA700等細胞內多亞單位的蛋白酶體活化因子，這樣可以形成更具有活性的復合體。PA28通過非三磷酸腺苷酶依賴的方式輔助核心顆粒降解非泛素化蛋白質的底物。PA700通過識別泛素化底物和切除底物多泛鏈的方式輔助核心顆粒的酶活性，它在核心顆粒分解蛋白質底物時具有調節酶活性的功能。26S蛋白酶體可以降解細胞內蛋白質可超過 80%〔7〕。

在散發性帕金森患者的中腦黑質致密部的內部，蛋白酶體存在著功能性障礙和結構性缺損 (原因可能是其亞基的組成結構不完整)，其證據的直接來源于核心顆粒的維持水平、PA28復合體的濃度、CP的α亞單位數量、CP的酶活力以及PA28和PA700的轉錄表達〔7〕。核心顆粒亞單位水平的改變使核心顆粒在分解蛋白質底物時并不一定表現出明顯地分解能力的減弱，但是少數幾個核心顆粒亞單位的改變可以通過干擾酶復合體組裝的方式降低酶復合體穩定性，在總體上導致蛋白酶體分解蛋白質障礙。在分解蛋白質底物過程中，蛋白酶體功能障礙的連鎖效應必定影響到這個鏈條上其他環節對蛋白質底物的分解。

細胞內，在非折疊蛋白質反應(UPR)〔8〕過程中，那些組裝的和錯誤折疊蛋白質轉位到細胞質，被細胞質內的蛋白酶體降解。由于降解蛋白質發生在溶酶體之外的前高爾基體細胞間隔，這個環節是細胞內蛋白質質量控制系統中的一個相對完整，因而被稱為內質網相關降解(ERAD)。

1.2 遺傳性PD 遺傳性帕金森現已有編碼5種以上蛋白的基因突變與 PD 有關:PARK3、PAKE4、UchL1、PINK1、parkin、PARK9、α-突觸核蛋白(AS)、synphilin-1、泛素 C 末端水解酶L1、PARK10和DJ-1等。這些不同蛋白的基因突變通過不同的機制使得錯誤折疊的蛋白和一些多余的應被清除的蛋白在細胞內堆積，導致帕金森疾病的發生〔9〕。

1.2.1 AS AS基因的兩個錯義突變A53T和A30P導致顯性遺傳性PD。當AS基因發生突變時，胞內AS蛋白異常折疊、表達過度和形成淀粉樣纖維結構，引起胞內異常AS相互聚集，可能是神經毒性的原因。同時，相互的聚集和/或錯誤折疊的AS直接誘發了線粒體功能障礙和氧化應激的發生，最終引起細胞凋亡，參與PD的發病。胞內異常相互聚集蛋白AS還使UPS不能降解其他應該被降解的蛋白，這可能參與Lewy小體的形成。另外，近來的實驗研究結果顯示，基因表達突變α-突觸核蛋白的PC12細胞不僅細胞對蛋白酶體抑制劑的耐受性下降，而且蛋白酶體活性也降低，同時，由于受到環境中蛋白酶體抑制劑的攻擊，線粒體功能發生缺陷〔10〕。

1.2.2 parkin基因 parkin基因的突變可引起隱性遺傳性帕金森綜合征。它由編碼465個氨基酸的parkin蛋白。一般parkin基因突變也可導致變異蛋白的積聚和降解受阻。parkin突變多見于30歲以前發病的家族性PD患者，患者的parkin基因3號外顯子有突變。parkin蛋白是一種E3泛素蛋白酶，是泛素-蛋白酶體系統的一個組分，可識別和靶向錯誤折疊蛋白到蛋白酶體以進行降解。基因突變導致parkin作為E3泛素蛋白連接酶的功能喪失;parkin突變可使細胞內蛋白相互積聚、蛋白降解受阻。蛋白底物在細胞內聚集，這些引起神經毒性〔11〕。

病理證據，在PD患者未受累和變性的腦區，parkin酶活性和基因的水平均有顯著的降低〔12〕。另外，parkin能夠對抗6-OHDA的毒性作用，對細胞起保護作用，提示parkin對可能治療PD有一定的潛力〔13〕。

1.2.3 UCH-L1基因 泛素C末端水解酶L1(ubiquitin C-terminal hydrolase L1，UCH-L1)是腦內含量最豐富的蛋白之一，在腦內廣泛分布，占蛋白總量的2%左右。UCH-L1突變可使UPS降解能力下降。它最早是作為UPS的去泛素化酶的一種而被發現的。能通過泛素循環將多聚泛素水解成游離的泛素，能使之進一步再循環。UCH-L1可編碼兩種不同作用的酶。第一種具有水解酶活性，可以水解泛素復合物形成游離的泛素。在UCH-L1基因發生突變時，水解酶活性減弱，不能通過泛素循環將多聚泛素分解為單體，導致非泛素化和泛素化的蛋白在細胞內聚積(路易小體形成)。第二種具有二聚體形式依賴性的連接酶的活性。UCH-L1這種連接酶功能是形成多泛素鏈，共價結合了待清除的底物蛋白，泛素單體不斷重復地添加到待清除的底物蛋白上，形成了1條多聚泛素化的蛋白鏈，以結合AS或游離的形式存在，二者均可以抑制UPS功能。在2002年Liu等〔14〕發現UCH-L1，特別是與PD相關的突變型，能夠導致培養細胞中的ɑ-Synuclein的聚集。錯義突變已經在患有典型帕金森病的德國家族的兩同胞中鑒定出，證明是常染色體顯性遺傳。UCH-L1形成的突變體酶的活性降低，導致通過泛素蛋白酶體通路清除異常蛋白的功能受損。然而，這一基因另外的突變體沒有在其他家族獲得證實，表明這樣的案例非常少見。UCH-L1障礙在黑質細胞蛋白清除機制中牽涉到共同的異常通路，可能造成帕金森病的細胞死亡和功能異常〔14〕。

1.3 散發性PD 散發性帕金森病因至今尚不完全清楚。到目前為止，多數的研究結果提示泛素-蛋白酶體系統功能受損與PD發生有密切的聯系。人們已積累了許多PD患者蛋白酶體功能受損的證據。在散發性PD患者中腦黑質致密部泛素蛋白酶體系統功能選擇性受損。線粒體復合物I抑制1-甲基4-苯基-吡啶離子、魚藤酮等所造成的能量代謝障礙會影響泛素蛋白酶體系統的正常功能〔15〕。McNaught在散發性PD患者尸檢中腦黑質致密部的細胞中，檢測到蛋白酶體的功能顯著降低。同時含有大量易于發生聚集硝化和氧化的蛋白，其不易被蛋白酶體降解。最近McNaught等有發現散發性PD患者黑質致密部多巴胺神經元內20S蛋白酶體α亞單位丟失，蛋白酶體活化因子PA700表達水平降低，蛋白酶體水解功能受損，而在其他腦區未發現此現象。另外，有報道證實散發性帕金森病人的外周血淋巴細胞的蛋白酶體活性減低，Nakamura發現，PD患者中腦黑質的細胞核內有20S蛋白酶體的免疫染色，而對照組則沒有，提示細胞核內的20S蛋白酶體可能與PD的發病密切相關。DNA芯片實驗研究結果提示，帕金森病人的黑質致密部的組織中與泛素-蛋白酶體系統有關的一些基因表達下調〔16〕。

2 蛋白質錯誤折疊和聚集

當PD的泛素-蛋白酶體功能受損導致內質網相關降解(ERAD)喪失時，細胞質內未降解的ERAD底物逐漸增多，代償的生物化學過程(熱休克蛋白聚集、蛋白質泛素化和蛋白質磷酸化等)試圖將蛋白質在局部降解或折疊后再降解，當代償的生物化學過程不能夠降解消除蛋白質分解應激反應的蛋白質時，蛋白質在細胞質內局部積累〔17〕。伴隨著蛋白質在細胞質內的積累，潴留在內質網的內質網相關降解底物，由于失去跨膜轉位時的驅動力也相繼積累。在生理狀態時，內質網相關降解底物一旦從內質網跨膜轉位到細胞質，其主要被依附在UPS進行泛素化、識別、攝入，最終被降解。在細胞出現內質網相關降解底物喪失不能進行上述生物化學過程的代償時，內質網相關降解底物在細胞質內堆積和聚集，形成非纖維化聚集物。

聚集物及其形成過程對局部細胞質所產生進行性的毒性作用，細胞失去降解聚集物蛋白質能力時聚集體的形成，聚集體的形成是保護性應激反應。PD等神經變性疾病的病變的共同特征是蛋白在腦組織中的異常沉積，這種蛋白異常聚集雖部位不同，但在本質上對神經元都是有毒性的。聚集體被認為是錯識折疊蛋白質的儲存庫〔18〕。集聚的或者可溶性錯誤折疊蛋白可通過各種機制產生神經元毒性。許多研究者認為聚集體形成的基本過程是通過微管依賴性主動轉運方式，分散在細胞質的聚集物被運輸到核周的中心體及其周圍。蛋白的聚集可通過使細胞變形或者干擾在轉運的過程中ATP酶分解活性而直接導致神經元損傷〔18〕。蛋白酶體亞單位及其調節復合體亞單位、線粒體和熱休克蛋白、去泛素化/泛素化酶等也被聚集到核周的中心體及其周圍，促進聚集物蛋白的降解。這時核周的中心體及其周圍在結構上表現出擴張的特征，最后形成了致密結構的聚集體〔19〕。

在體外散發性PD的模型中，異常蛋白質聚集激活了細胞凋亡的JNK通路〔20〕。在路易小體的形成過程中，異常蛋白質在細胞質內不斷聚集和持續存在本身就是對細胞存活的一種毒性作用。聚集物蛋白質纖維化過程中，那些同時被富集到聚集體中的蛋白本身就可以抑制細胞正常防御功能〔20〕。因此，細胞死亡的直接原因是蛋白質的非纖維化聚集過程和聚集物蛋白質的纖維化聚集過程。

在遺傳性PD，致病性突變通過直接誘導異常蛋白質在細胞漿內的持續存在和不斷聚集或間接干擾聚集物蛋白的降解的過程而引起PD發病。在散發性PD，直接的蛋白損傷修飾或間接的線粒體和分子伴侶、蛋白酶體亞單位及其調節復合體亞單位功能障礙都有利于錯誤折疊蛋白的集聚。一個觸發點為氧化壓力，通過反應活性氧的產生而導致PD發病。隨年齡增長，組織中異常氧化的蛋白增加，而使神經元易損傷。

3 線粒體功能障礙和氧化應激

研究表明6-羥基多巴胺的神經毒性與其從鐵蛋白中釋放的鐵有關，鐵介導的自由基的產生又能抑制線粒體復合體Ⅰ的活性，即氧化應激也能誘導線粒體功能受損。線粒體電子傳遞是細胞內自由基產生的一個主要來源，線粒體復合體Ⅰ活性的降低，可促進自由基的形成，使組織對氧化應激易感。另有實驗證實PD病變的DA神經毒性機制，是由DA抑制了黑色細胞呼吸鏈復合物Ⅰ的活性，使ATP合成障礙，細胞變性死亡〔21〕。

PD發病中存在氧化應激觀點來源于對多巴胺代謝的認識。實驗研究發現，多巴胺的自我氧化可產生6-羥基多巴胺和神經黑素，隨著年齡的增加可導致細胞內的毒性作用。多巴胺的毒性作用類似于6-羥基多巴胺，具有相對選擇性的神經毒性作用。多巴胺可以通過多個途徑損傷多巴胺能神經元:首先，在細胞外氧化生成活性氧(ROS)，當ROS的水平超過體內抗氧化防御的水平時可產生氧化應激，導致細胞膜損傷;其次，在細胞內通過自身氧化生成6-羥基多巴胺及神經黑色素造成胞內ROS生成增多，特別在異常情況下，導致抗氧化能力的顯著下降，產生氧化應激，造成細胞損傷;最后，多巴胺氧化后造成線粒體復合物Ⅰ損傷，導致呼吸鏈損傷，ATP減少，細胞能量不夠，最終細胞趨于死亡。ROS的產生和排除的不平衡，將誘發氧化應激并進而導致帕金森病〔21〕。氧化應激是由于細胞膜脂質過氧化鏈式反應和膜的流動性改變從而破壞細胞。正常情況下細胞有多個抗氧化系統，其作用是清除ROS。其中，腦內最重要的自由基清除系統是谷胱甘肽系統。當氧化系統和抗氧化系統失衡時發生氧化應激。

和大腦的其他部位相比較，中腦黑質致密部暴露在高反應氧形成和高氧化應激的狀態。尸檢研究顯示，在帕金森病患者腦內DA神經元控制氧化應激的能力可能缺乏，這表現氧化系統和抗氧化系統失衡。在帕金森病黑質中有40%左右的氧化型谷胱甘肽下降，伴隨鐵水平的升高。氧化應激可能由于線粒體復合物Ⅰ活性的缺乏和易受氧化的損害而引起ROS的水平升高。在中腦黑質致密部有蛋白氧化破壞DNA的標記物和各種脂質過氧化均增加。氧化應激所產生的各種毒物可能對疾病進展起重要作用〔22〕。

Greenamyre等〔23〕發現MPTP通過抑制線粒體復合體Ⅰ阻滯線粒體電子傳遞鏈，提出氧化磷酸化缺陷在PD發病中可能起重要作用。在以后的PD的研究中證實了線粒體復合體Ⅰ活性的異常。近來，實驗研究顯示，帕金森病人中腦黑質致密部位的mtDNA4977堿基對的缺失率是正常人的16倍，帕金森患者基底神經節mtDNA的突變率明顯高于正常人;參與編碼線粒體復合物Ⅰ基因的多態性也與帕金森的易感性有關。線粒體復合物Ⅰ活性降低可使氧自由基和反應氧的水平升高，胞內DNA、蛋白質、脂質由于氧化應激而受到損傷和斷裂〔24〕。線粒體也是細胞程序性死亡的“主開關”，當其通透性轉變孔開放時，可釋放Ca2+、凋亡誘導因子、膜間隙中的胱冬肽酶原等凋亡因子和細胞色素C，水解核染色質，激活胱冬肽酶，或作用于其他Ca2+依賴性蛋白，使細胞功能紊亂、整體結構破壞，最終凋亡。接近100%的分子氧被線粒體呼吸所消耗并產生了強氧化物，包括H2O2和超氧化自由基。在PD中腦的黑質致密區中，氧化損傷的生物學標志顯著升高，而指示抗反應活性氧防護機制的抗氧化物谷胱甘肽的含量則顯著降低〔24〕。因此推測在PD中腦的黑質致密區中發生氧化應激。

應用蛋白質組學方法研究5周用MPTP處理小鼠黑質線粒體蛋白，在110個豐度有變化的蛋白中，DJ-1蛋白的含量明顯增加，提示DJ-1可能在線粒體功能異常及PD的包涵體形成中起重要作用，并且可能在MPTP誘導的氧化應激中起關鍵作用。線粒體復合物亞單位在處理后含量減少，進一步證實線粒體復合物Ⅰ參與MPTP誘導的毒性〔25〕。

4 細胞凋亡

4.1 細胞凋亡與氧化應激、線粒體功能障礙 目前的研究結果提示，細胞凋亡可能在PD的黑質多巴胺能神經元死亡中起重要的作用。中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡是多種因素作用的結果。每個因素都可能成為啟動因子，并誘發其他因素的損害機制。多巴胺通過單胺氧化酶催化氧化脫胺代謝，所產生的過氧化氫能被抗氧化系統清除掉。但在氧化應激時，在鐵和氧化還原作用的協同下，囊泡中的多巴胺才能釋放到細胞質中，并形成神經黑色素和活性ROS。神經黑色素在鐵的協同下又產生ROS。在多巴胺能神經元中，多巴胺的破壞在鐵存在時可自發發生，或在生成H2O2的反應中由單胺氧化酶(MAO)催化。即使過氧化氫(H2O2)對細胞沒有傷害作用，在Fenton反應中羥自由基的生成也能導致細胞毒性，而此時黑質線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ功能減弱，谷胱甘肽等抗氧化物的水平降低，清除羥自由基和氧自由基受到抑制，從而發生氧化應激，導致神經元變性、脫失，甚至出現了細胞凋亡。

Merad等〔26〕用谷胱甘肽合成抑制劑治療NS20Y神經細胞株，3 h后反應活性氧達高峰，48 h以后出現了線粒體功能缺陷，5 d以后神經細胞出現了凋亡。此實驗結果表明在細胞凋亡中，線粒體起著中心調控作用。線粒體在細胞能量代謝、細胞死亡調控、神經遞質合成、貯存鈣離子、氧化磷酸化、傳遞電子等過程中發揮重要作用。是細胞內氧化應激的源頭和細胞凋亡的場所。線粒體中含有許多促進凋亡因子，包括細胞色素C、和半胱氨基酸蛋白酶(caspase)等。在氧化應激狀態下，線粒體膜的極性破壞，通透性增加，線粒體膜通透性轉換孔發生改變，并且釋放細胞色素C和凋亡誘導因子到細胞胞漿中，并與caspase-9的前體結合形成凋亡小體。活性氧作為第二信使通過capase和Bcl-2調控線粒體通透性轉換孔。線粒體通透性轉換孔開放時，由于其孔徑較大，不僅允許質子在膜兩側達到平衡，也允許呼吸鏈作用的底物在細胞質與基質間達到平衡。跨膜質子梯度的崩潰使呼吸鏈的呼吸速率達到最大值，快速消耗氧導致活性氧產生下降和線粒體通透性轉換孔的關閉。病理條件下氧自由基生成增加，過高的ROS持續積累導致線粒體通透性轉換孔的持續開放，可導致線粒體電子傳遞鏈與氧化磷酸化解偶聯、ATP合成下降、線粒體內膜電位喪失、Ca2+外流、還原性谷胱甘肽減少、細胞內活性氧增多、凋亡誘導因子和細胞色素C釋放，從而啟動細胞凋亡程序，激活細胞內核酸內切酶發生細胞凋亡。Swerdlow等〔27〕研究發現線粒體復合酶Ⅰ缺乏存在于PD患者多種組織中，這種缺陷可致自由基產生增加，過高的ROS持續積累導致線粒體通透性轉換孔的持續開放，從而增加細胞對MPP+誘導細胞凋亡敏感性。

4.2 細胞凋亡和caspase、Cyt-c caspase即天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，該家族蛋白具有天冬氨酸特異酶和半胱氨酸蛋白酶切位點。它們瀑布式活化后降解其底物，引起細胞形態學上的改變使凋亡最終得以完成，在細胞凋亡過程中處于關鍵地位。正常狀態下，caspase以無活性的酶原形式存在。病理狀態下，凋亡誘導因子和細胞色素C激活caspase-9，活化的caspase-9再激活下游的caspase酶原-3、caspase酶原-6等效應酶，并釋放細胞色素C，實現凋亡的全過程。線粒體結構與功能的改變與細胞的死亡過程關系密切，可能是決定細胞向凋亡或壞死發展的一個調控事件。細胞色素C(Cyt-c)是細胞線粒體呼吸鏈電子傳遞鏈的一個組分，其功能異常可以使細胞凋亡。最近發現，凋亡時細胞線粒體向胞漿釋放細胞色素C，并在caspase凋亡機制中起重要調控作用。這些發現導致了對細胞程序性死亡過程產生新的認識。微注射細胞色素C到某些細胞系可導致細胞凋亡，由此可推測細胞凋亡的關鍵步驟很可能就是細胞色素 C 的釋放〔28〕。

4.3 細胞凋亡和Bcl-2蛋白家族 Bcl-2、Bax基因及相關蛋白Bcl-2基因家族是細胞凋亡信號轉導途徑中發揮重要作用的基因家族，其中Bcl-2、Bax是該家族中最具代表性的抑制和促進氣道上皮細胞凋亡的基因。Bcl-2基因又稱凋亡抑制基因主要分布于線粒體外膜的胞漿面。正常情況下，Bcl-2發揮蛋白降低線粒體膜通透性的作用。其機制:首先，抑制細胞內鈣離子的重新分布，以阻斷某些因素的促凋亡過程;其次，作為一種抗氧化劑，調節細胞氧化還原狀態，阻斷氧化作用對細胞組分的破壞;再次，轉變成完整的膜蛋白，參與凋亡誘導因子和細胞色素C的釋放;最后，作用于膜通透性轉運孔的有關蛋白，阻止膜通透性轉運孔的開放及線粒體內物質的外流。但Bcl-2蛋白的量與線粒體三磷酸腺苷產量正相關。線粒體內發生氧化應激時，其三磷酸腺苷的產量明顯下降，導致Bcl-2蛋白量明顯降低，線粒體膜穩定性下降。

Bcl-2蛋白家族能夠抑制細胞凋亡，與PD細胞凋亡密切相關。Bax蛋白家族促進細胞凋亡。Offen等〔29〕發現，表達人Bcl-2基因的轉基因鼠在應用MPTP后，多巴胺在黑質內無變化，而多巴胺在正常組中黑質內減少32.0%，該研究表明Bcl-2可抑制PD細胞的凋亡。目前的研究結果表明，在MPP+誘導SH-SY5Y細胞凋亡過程中，Bcl-2蛋白逐漸下降，Bax蛋白表達逐漸上升，即細胞內Bcl-2和Bax的比例與細胞凋亡呈平行關系，其結果顯示在MPP+誘導SHSY5Y細胞凋亡中Bcl-2和Bax蛋白的相對比值可能起重要作用。

總之，PD的發病過程和病理機制非常復雜，到目前為止還沒有一種學說能完全闡明其PD的發病機制。各種誘因共同作用啟動了蛋白的錯誤折疊和聚集、氧化應激、線粒體功能障礙、蛋白酶體功能障礙、蛋白降解功能障礙等，最終可導致PD細胞模型中路易小體的形成，黑質致密部多巴胺能神經元的缺失、凋亡，從而導致了PD的發生。隨著人們對疾病研究的深入以及現代科學技術的發展，希望盡快闡明帕金森的發病機制，為PD的治療開辟新的思路以及提供科學的指導。

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R742.5

A

1005-9202(2012)16-3597-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.131

1 吉林大學第一臨床醫院神經內科 2 大慶油田總醫院神經內科

3 吉林大學中日聯誼醫院神經內科

陳加俊(1968-)，男，碩士生導師，教授，主要從事腦血管病和帕金森病等神經變性疾病的研究。

田明秀(1971-)，女，博士，主治醫師，主要從事帕金森等神經變性疾病蛋白質組學和腦血管病研究。

〔2012-01-10收稿 2012-01-20修回〕

(編輯 徐 杰)