內脂素的糖脂代謝作用研究進展

楊裕華 王際莘 (山東省疾病預防控制中心慢性病防制所，山東 濟南 25004)

內脂素(Visfatin)/前B細胞集落增強因子(PBEF)/煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(Nampt)作為一個新的脂肪因子在改善糖耐量及肥胖相關的胰島素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2DM)的發生上起重要作用，同時其還可催化哺乳動物細胞氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成補救途徑的限速步驟，Nampt有兩種形式：細胞內Nampt(iNampt)和細胞外(eNampt)，二者分別調節細胞內外煙酰胺合成NAD，因而涉及許多細胞的調節過程〔1〕。Visfatin/PBEF/Nampt編碼的基因于1994年首次在人外周淋巴細胞cDNA文庫中發現〔2〕，Fukuhara等在脂肪組織中分離到這一脂肪因子且證實內臟脂肪產生的內脂素高于皮下脂肪〔3〕。該因子基因位于染色體7長臂的7q22.1和7q31.33之間。內脂素是由491個氨基酸組成的多肽，分子量為52kD〔4〕。研究內脂素的生理作用有助于對內脂素作用的理解并揭示免疫系統、脂肪組織和健康代謝之間復雜的交互作用。

1 體內脂肪的分布及其內脂素分泌

體內脂肪組織含有不同的細胞，其中1/3為脂肪細胞，余為成纖維細胞、巨噬細胞、基質細胞、單核細胞和前脂肪細胞〔5〕，在人類前脂肪細胞轉變為脂肪細胞主要在胚胎的后期階段〔6〕，而脂肪細胞和脂肪組織的活化涉及：①血管生成;②脂肪生成;③細胞外基質;④溶解形成;⑤類固醇代謝;⑥免疫反應;⑦止血的代謝過程〔7〕。而研究脂肪的細胞系包括：多潛能成纖維細胞和單能細胞：如3T3-L1，其僅產生成熟的脂肪細胞，而多潛能成纖維細胞則可產生肌細胞、軟骨細胞和脂肪細胞〔8〕。

1.1 脂肪生成 脂肪細胞是由前脂肪細胞形成脂肪細胞，核激素受體過氧化物酶體增殖蛋白活化受體(PPAR)γ是脂肪生成的中心調節子，在脂肪發生上起重要作用。PPARs是類固醇/視黃醇核受體的超家族成員，其分為α、δ和γ亞型〔9〕。激素活性和轉錄因子負責前脂肪細胞向脂肪細胞的分化〔10〕。脂肪貯存空間用以緩沖脂肪組織的生長，其通過超常增生和脂肪細胞增大。在生長階段，主要通過超常增生增加脂肪。成年時，前脂肪細胞變成功能完全的成熟脂肪細胞的能力下降。年輕時脂肪生成 PPARγ2關鍵調節子的表達高于老年者〔11〕。PPARγ的低水平表達將導致線粒體功能受損，并在非脂肪組織積累有脂肪毒性的脂肪酸〔12〕。然而，成人脂肪生成仍能發生，但并非通過個體增加細胞數量的過程，因而對代謝疾病的發生起作用〔13〕。

1.2 脂肪組織的分布 脂肪分布與其區域不同和脂肪溶解有關，正常情況下脂肪溶解直接與脂肪貯存大小有關。例如：臀部脂肪細胞女性多于男性，這與脂肪溶解率有關。而內臟脂肪如腸系膜和網膜脂肪則男性較多，且脂肪溶解率也高于皮下脂肪〔14〕。內臟脂肪主要位于腹膜(大小網膜)和腸系膜。皮下脂肪多位于：臍周、腹股溝、附睪、臀部、股部和肩胛間〔15〕。男性內臟脂肪多于女性，并占總脂肪的20%，女性則僅占總脂肪的8%〔16〕。內臟脂肪分泌的內脂素高于皮下脂肪。內臟脂肪較下肢和非內臟脂肪點更具有抗胰島素作用。值得注意的是：內

臟脂肪多少及脂肪細胞大小與外周和肝臟IR有關。增加腹部脂肪，不論是內臟脂肪還是皮下脂肪的增加都表現為重要的致病現象，不僅IR，而且還致血脂異常、糖耐量異常、高血壓、高凝集狀態和心血管病發病危險增加〔17〕。當需要能量而脂肪動員時，脂肪酸的利用在不同脂肪貯存點是不同的，腸系膜脂肪、腹膜后脂肪及皮下脂肪首先動員，而手掌脂肪和足底脂肪則較少動員，即使在長期能量受限時也是這樣〔18〕。

1.3 脂肪組織的功能 ①關于脂肪代謝：包括甘油三酯(TG)的貯存和脂肪酸的釋放;②為了釋放甘油和脂肪酸參與肝臟和其他組織的糖代謝而分解代謝TG;③脂肪細胞分泌脂肪因子，其包括激素、細胞因子和其他具有特異生物功能的蛋白質〔19〕。另外，皮下脂肪的功能還有：①溫度調節;②隔熱。內臟脂肪功能還有：①保持器官位置;②填充空間。

1.4 內脂素的分泌 除了脂肪組織分泌內脂素外，研究表明：內脂素還可由腦、心臟、肝、脾、腎、胰腺、子宮、胸腺、肌肉、骨髓、肺和活化淋巴細胞及巨噬細胞，其中肝、肌肉、淋巴細胞和巨噬細胞產生較多〔20〕。內脂素分泌有晝夜節律性，其內臟脂肪及肝的分泌在夜間達高峰〔21〕，其還通過自分泌、旁分泌作用于內臟脂肪組織，有利于脂肪組織的分化和脂肪積累，而其內分泌功能則可調節外周組織的胰島素敏感性〔22〕。

2 內脂素對代謝的作用

2.1 內脂素的糖代謝作用 內脂素可降低血糖并有類似胰島素的作用。體外實驗表明：其擬胰島素作用是通過磷酸化胰島素受體及其受體底物-1(IRS-1)和IRS-2，并使磷酸肌醇酯-3激酶(PI3K)結合于 IRS-1和 IRS-2。內脂素還引起蛋白激酶(Akt)B和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，其似乎可活化胰島素受體信號的級聯效應〔23〕。有研究表明：內脂素可特異性結合于胰島素受體，但也有研究顯示：內脂素無任何胰島素作用，并且肥胖者和糖尿病者的內脂素血循環水平和表達均增高。然而內脂素在糖代謝、IR及肥胖狀態相矛盾的結果新近已有報告。內脂素在IR發生上的病理生理作用還有很多至今仍不清楚。一些研究表明內脂素不與男性的IR有關〔24〕。另一些研究證明：血內脂素水平與IR呈負相關，糖尿病患者的內脂素水平低于非糖尿病者〔25〕。現研究顯示：血清內脂素水平/總白色脂肪(WAT)的比值與平衡模型評價(HOMA)指數呈負相關，支持內脂素分泌增加能引起IR的改善。事實上，內脂素mRNA水平上調至少部分地對以n-3脂肪酸的二十五碳五烯酸(EPA)治療后的胰島素增敏產生有益的作用〔26〕。新近一些研究提示，油酸(單不飽和脂肪酸)和棕櫚酸(飽和脂肪酸)可致使3T3-L1脂肪細胞和前脂肪細胞產生IR，并下調由此所致的內脂素mRNA，這會損害胰島素敏感〔27〕。在對3T3-L1前脂肪細胞和脂肪細胞加入脂肪酸過夜后，單不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸可抑制胰島素刺激的糖轉運〔27〕。另外，內脂素基因表達上調可通過促進劑PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ誘使遺傳性肥胖和IR大鼠及高脂飲食大鼠胰島素敏感的改善〔28〕。還有，體重減輕后的循環內脂素增加與血胰島素濃度和IR的HOMA值減少有關。體內外實驗表明：內脂素的釋放受糖和胰島素的調節。實際上，高胰島素血癥抑制內脂素基因表達和分泌〔29〕。這些事實提示，在給予EPA后的胰島素水平下降也會對由EPA治療引起的內脂素基因上調起作用〔30〕。國內研究顯示：內脂素可改善胰島素敏感性，發揮其降膽固醇作用，這至少是通過上調IRS-1蛋白的酪氨酸磷酸化、PPAR-γ和固醇調節元件結合蛋白(SREBP)-2實現的〔31〕，推測內脂素可作為一靶點用以治療IR。在內脂素作為NAD+合成酶的功能上，顯示其為細胞中間代謝的關鍵成分，并涉及糖代謝，但這是通過NAD途徑在β細胞水平上調節胰島素分泌〔32〕。

2.2 內脂素的脂肪代謝作用 用酶聯免疫吸附試驗檢測血清內脂素與肥胖及糖代謝的關系，在瘦型和肥胖者、皮下脂肪和內臟脂肪間未發現任何差異，在血清內脂素和糖耐量及代謝參數間未發現任何關系。雖然有些研究顯示內脂素與糖尿病有關，但并不支持內臟脂肪增加的內脂素且平行伴有IR的假設〔33〕。一項通過限食調節白色脂肪組織脂肪因子表達的動物實驗表明，大多數細胞因子與白色脂肪點的重量有關，而并不與其脂肪細胞的數量有關。限食后可顯著減少超重者的血糖、TG和非酯化脂肪酸(NFFA)。TG還與內脂素、脂聯素和CD68有關，而內脂素的表達與血TG(或白色脂肪重量)有關，顯示其具有脂肪標志物的作用〔34〕。對絕經前婦女的研究表明：皮下脂肪內脂素mRNA與血游離睪酮和BMI呈負相關(相關系數r分別為－0.363和－0.558)，與脂肪組織TNF-αmRNA表達呈正相關(r=0.688)。由限食而降低體重后，皮下脂肪內脂素mRNA表達增加〔35〕。印度研究表明：內臟脂肪而非皮下脂肪與血清內脂素顯著相關，即使在調整年齡、性別、T2DM和體重指數(BMI)后也是如此，T2DM的內脂素增加也始于肥胖〔36〕。對189例年齡在24～86歲、BMI為20.8～54.1kg/m2的格魯吉亞人進行的研究表明：BMI和身體脂肪百分率與內臟脂肪的內脂素基因表達呈顯著正相關，但在中國男性血內脂素水平與BMI呈負相關，而與皮下脂肪的內脂素基因表達無關〔37〕。在一項由61個男性健康年輕人參加的7d過度飲食的試驗中發現：短期過度飲食可降低空腹血內脂素濃度，提示內脂素在年輕健康男性的脂代謝上起作用。研究發現腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-6均可下調內脂素的基因表達，而過度飲食可使血TNF-α濃度上升，還證實了TG與空腹血內質素有很強的關系，并獨立于年齡和身體脂肪〔38〕，且血內脂素與TG呈負相關(r=－0.402)〔39〕。盡管內質素有降低膽固醇的作用，但其對脂肪生成無作用。給予重組內脂素的質粒(pcDNA3.1)并不能改變血TG水平及TG合成和水解酶的mRNA表達，對正常飲食大鼠注射質粒pcDNA3.1后3d，血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)顯著降低，而SREBP-2和3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCOA)mRNA顯著增高。對高脂飲食大鼠注射質粒pcDNA3.1僅SREBP-2mRNA表達增加，SREBP-2可調節HMGCOA還原酶、LDL受體和直接涉及膽固醇平衡的基因。這些提示：在正常飲食的大鼠中增加SREBP-2和HMGCOA mRNA表達，可繼發產生高內脂素的作用，這可能由于減少了血膽固醇水平。然而，在高脂飲食大鼠給予質粒pcDNA3.1后并未增加HMGCOAmRNA表達，提示高脂飲食大鼠過量膽固醇吸收的抑制作用。總之，內脂素通過對HMGCOA的負反饋作用調節膽固醇的平衡〔31〕。研究發現：亞洲印第安人和格魯吉亞人的內脂素濃度無差異，也無性別差異。發現內脂素與HDL-C和載脂蛋白A1(apoA1)呈正相關，后者又是前者的主要成分，血中apoA1濃度與心血管病呈負相關，HDL-C和apoA1降低常與T2DM和高TG血癥有關，增加內臟脂肪與健康呈較強的負相關。內脂素的潛在作用是當脂肪細胞和肌細胞變得IR時，可部分補償胰島素的作用。因此，緩沖了與IR相關的代謝改變：如低 HDL-C、高 TG血癥、高 LDL-C和高 apoB〔40〕。在臺灣的社區對40歲以上的500人的研究表明：內脂素在女性膽固醇的平衡上起作用。以血內脂素值做對數多元線性回歸分析，結果內脂素與HDL-C呈正相關，與LDL-C呈負相關〔41〕。研究表明：內脂素基因單核苷酸多態性的3個不同位點與TG和膽固醇水平有關，發現其變種rs11977021與TC和LDL-C水平有關。因為膽固醇酯轉移蛋白受抑增加了HDL-C，降低了LDL-C，這可能是內脂素在膽固醇平衡上的一個解釋。內脂素與膽固醇水平關系的性別差異，可能由于雌激素可調節內脂素對膽固醇酯轉移蛋白的抑制〔42〕。對235例無糖尿病的斯堪的納維亞白種肥胖者及其相應的健康對照研究表明：兩組有內脂素單核苷酸多態性變異G-948攜帶者與HDL-C增加有關，但其似乎對肥胖的發生或內脂素基因表達無影響〔43〕。國內對青春期肥胖的橫斷面調查和小樣本的前瞻性研究表明：內脂素與年齡呈負相關，與血HDL-C呈正相關，且獨立于性別和BMI。這與內脂素作為細胞內產生NAD+的酶的作用及其與HDL-C的代謝有關〔44〕。正常體重、超重和肥胖各為14例、14例和10例的研究顯示：腦脊液(CSF)內脂素濃度與血內脂素、BMI、身體脂肪量和IR呈負相關，且身體脂肪量可解釋58%的CSF內脂素的改變。提示當CSF內脂素濃度減少伴有身體脂肪量增加時，內脂素透過肥胖者的血腦屏障受損，中樞神經內脂素缺乏或抵抗與肥胖的病理機制有關〔45〕。對健康女性進行的內脂素相關因素的研究表明：內脂素與其肥胖類型如中心性肥胖和一般肥胖以及糖脂代謝參數無關，僅當結合炎癥、IR和代謝綜合征等病理因素時，才會影響內脂素水平〔46〕。對肥胖女性的研究顯示：肥胖者的內脂素水平顯著高于對照組，在對照組健康女性的血內脂素與血糖呈正相關，而在肥胖組血內脂素與胰島素呈正相關，肥胖組內脂素的增加可反向調節進一步防止血糖升高〔47〕。然而在肥胖兒童內脂素可作為其內臟脂肪堆積的標志物，血內脂素可預示內臟脂肪面積〔48〕，并且提示肥胖作為獨立因素可影響和調節內脂素，血內脂素的升高可獨立地涉及代謝綜合征的發病和糖耐量異常之前的肥胖兒童〔49〕。至于內脂素與BMI等人體測量參數(如腰圍等)的關系，很多研究報告顯示有關或無關，很不一致〔46〕。關于激素對內脂素的調節作用，研究結果表明：孕激素、雄激素和胰島素均可降低內脂素〔50〕，但在妊娠時，雌激素和孕激素均可顯著上調血內脂素，用以補償妊娠時髙胰島素血癥和IR所致的血糖升高〔51〕。糖皮質激素亦可升高血內脂素水平。

正如一些研究報告指出的，內脂素是一種多功能、體內分布及作用廣泛的細胞因子，因而是復雜的。重要的是內脂素在生理和病理狀態下的作用有差異，隨著研究的深入對其作用的認識會逐漸明了。

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