腦源性神經營養藥物的臨床應用

王南卜 曹夢函

1 陜西中醫學院研究生院，陜西西安 712046 2 徐州醫學院，江蘇徐州 221000

神經營養劑（Nerve nutritional agents）是指一系列促進神經系統發育，維持神經系統功能的蛋白質，早期的神經營養劑是神經營養因子（Nerve Growth Factor，NGF）[1]。

應用神經營養劑進行神經保護的目的是干預半暗帶發生的病理生化級聯反應，防止或延遲細胞死亡，它強調的是“早期”與“保護”，臨床MRI成像研究顯示，腦出血后血腫周邊存在血流下降，可達到缺血半暗帶閾值[2]。應在 3～6h（神經保護時間窗）及時診療，否則缺血半暗帶將發展為梗死。保護神經元治療與溶栓治療聯合應用對缺血后神經細胞的損傷起到重要的作用[3]。

神經營養藥物在臨床常見的腦血管病中常用于治療腦缺血、腦損傷、阿爾茨海默病、帕金森病等，常用的神經營養劑包括鈣通道拮抗劑、自由基清除劑、GABA受體激動劑、細胞膜穩定劑、神經營養因子、腦蛋白水解物、神經節苷脂等[4]。

1 鈣通道劑

急性腦出血時血壓升高是顱內壓增高情況下腦血管的一種自動調節機制，降壓可影響腦血流量，導致低灌注，但持續的高血壓可使腦水腫惡化，因此使用降壓藥物目前仍存在爭議，尼莫地平是新一代的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，為選擇性地作用于腦血管平滑肌的鈣離子拮抗劑，具有良好的脂溶性，易于透過血-腦脊液屏障而進入腦組織，對缺血性腦損傷有保護作用，可以改善腦血流量，促進腦細胞恢復，其對腦血管的作用比對其他血管的作用強20倍，因此在不引起血壓明顯下降的前提下明顯改善腦循環，而對其他部位血供無大的影響，目前被廣泛應用于臨床[5]。在對高血壓腦出血的尼莫地平早期應用研究中，治療組患者的治療在對照組的基礎上在患者發病之后24h內給予患者加用尼莫地平同時進行治療，臨床結果顯示，對照組病變部位血腫及水腫體積較治療組有明顯差異（P＜0.05）[6]。

2 自由基清除劑

維生素E、維生素C、甘露醇和超氧化物歧化酶（SOD）等都具有抗氧化和自由基清除的作用。依達拉奉作為一種新型的強效羥自由基清除劑及抗氧化劑，也是一種新型的神經保護劑，自問世以來，已被廣泛用于腦梗死的治療，但其確切的機制尚未完全明了[7]。其血腦屏障的穿透率約60%，靜脈給藥后迅速在腦內達有效治療濃度，可抑制脂質過氧化反應，防止腦水腫，清除自由基和抑制脂質過氧化對腦缺血-再灌注損傷具有重要作用，在內科治療的基礎上加用依達拉奉治療，總有效率達89.74%，顯著高于對照組的總有效率，且治療組評分改善優于對照組，說明依達拉奉能阻斷病理狀態下的鈣離子內流造成的細胞損害過程，早期使用對改善腦組織血液循環，促進神經細胞的修復均有明顯的療效[8]。

3 γ-氨基丁酸(GABA)激動劑

吡拉西坦自合成以來，國內外學者進行了大量的有關該藥的毒理、藥理和藥代學方面的研究，臨床應用也證實了它的有效性和安全性[9]。研究發現，20%吡拉西坦氯化鈉注射液對腦出血引起的顱內壓升高有明顯的治療效果，而且對患者的生命體征、肝腎功能、血漿電解質等無明顯影響，并且能促進腦細胞能量代謝，增強腦皮層對缺氧、缺血的耐受能力，故其對顱內壓增高患者具有表里兼治的雙重藥效，吡拉西坦不僅具有與甘露醇相似的脫水降顱壓作用，同時還具有減輕腦水腫，促進神經功能恢復的雙重功效[10]。對于大面積腦梗塞的治療，在對癥治療的同時聯合依達拉奉和吡拉西坦可協同減輕患者的腦水腫程度，改善意識和語言障礙以及神經細胞損傷和功能缺失癥狀，對于早期的癥狀緩解以及后期的功能改善和生活質量具有重要意義，值得臨床推廣使用[11]。

4 細胞膜穩定劑

目前臨床常用的細胞膜穩定劑為胞二磷膽堿，它是合成卵磷脂的前體，而卵磷脂是合成細胞膜的關鍵成分，當卵磷脂代謝發生障礙時，線粒體、內質網的功能也將產生障礙，會導致細胞死亡，胞二磷膽堿具有穩定細胞膜、增強抗氧化作用[12]。胞二磷膽堿治療缺血性腦卒中的研究相對較多，而出血性腦卒中的研究較少，其治療急性腦卒中的用藥劑量存在爭議，臨床系統評價據各納入研究的用藥劑量不同進行亞組分析，結果顯示500、1000及2000mg三個亞組治療急性腦卒中的總有效率均優于安慰劑組或常規組，盡管各劑量組均有效，但針對不同人群的最佳治療劑量仍需進一步研究。有研究者認為，由于胞二磷膽堿的腦血管擴張作用只對正常部位，而對陷于血管麻痹的病灶血管不起作用，所以胞二磷膽堿不會引起出血部位的再出血[13]。

5 神經營養因子

神經生長因子的種類較多，包含鼠神經生長因子、肝細胞生長因子、小牛細胞生長因子、胰島素生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等，目前常用的為鼠神經生長因子。鼠神經生長因子(mNGF)系從小鼠頜下腺中提取純化的神經生長因子，沉降系數2.5S，分子量13.5KD，比活性22.5萬AU/mg蛋白，mNGF通過促進神經損傷恢復發揮作用，改善由已二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周圍神經所致的肢體運動功能障礙，縮短神經-肌肉動作電位潛伏期，并提高神經-肌肉動作電位幅度，主要用于治療神經損傷[14-15]。臨床研究顯示，鼠神經生長因子治療急性腦血管病能使患者神經功能缺失評分在治療后 4周，與對照組有明顯差別（P＜0.105），有一定療效，無嚴重毒副作用，對中樞神經有一定的促進生長修復作用，值得臨床應用[16]。

6 腦蛋白水解物

腦蛋白水解物注射液代表藥有腦活素、施普善、腦多肽等，含有多種氨基酸及腦磷脂、卵磷脂、肽類神經生長因子，用于顱腦外傷、腦血管病后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善[17]。臨床資料顯示，對照組予常規治療包括脫水降顱壓、靜脈滴注腦保護劑胞二磷膽堿、口服腸溶阿司匹林及維持水電解質平衡等綜合治療的基礎上，治療組予加用腦蛋白水解注射液，在治療前及治療14d后，對患者療效進行評定，治療組總有效率為 89.3%優于對照組73.2%，兩組相比P＜0.05，差異具有統計學意義，未發現有明顯不良反應[18]。應用腦蛋白水解物和血塞通注射液治療進展性腦卒中（腦梗死）臨床療效[19]明顯提高，較對照組治療急性腦梗死療效更佳，證明腦蛋白水解物和血塞通注射液治療進展性腦梗死，兩者具有相互協同作用可以提高臨床療效，且副作用少，方便、安全，值得臨床進一步推廣。

7 神經節苷脂

目前對于神經節苷脂治療急性腦梗死的臨床研究報告結果不一，臨床結果表明，神經節苷脂治療急性腦梗死有良好的臨床療效，可以顯著改善急性腦梗死患者臨床神經功能缺損程度，與常規治療組相比有統計學差異，治療過程中，未發現明顯肝、腎功能損害及其他的不良反應，提示其具有良好的臨床用藥安全性[20]。在顱腦損傷急性期，神經細胞發生不可逆損傷以前，早期使用神經節苷脂，具有較好促醒作用，加快神經系統功能恢復，提高急性顱腦損傷患者的搶救成功率，降低死亡率，提高生存質量[21]。

隨著腦血管疾病發病率的提高及發病低齡化，很多國家一直在進行多項試驗以開發新的神經保護藥物，近年來進入臨床的品種也較多，但作用機理明確且形成共識的相對較少，很多藥物停滯于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，進入市場者也缺乏大樣本的臨床研究，因此，還需我們臨床工作者不懈努力地做艱苦的研究，以更多的造福于患者。

[1]http://www.jibingnet.com/neike/lncdz/25781.asp.

[2]Orakcioglu B,Becker K,Sakowitz OW,et al.MRI of the perihemorrhagic zone in a rat ICH m odel:effect of hematom aevacuation[J].Neu rocrit Care,2008,8(3):448-455.

[3]http://naowaike.baike.com/article-148362.html.

[4]http://www.39kf.com/cooperate/qk/practicalm edicatio n/0610/2006-08-20-238308.shtml.

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