乳頭Paget病17例臨床病理分析

李 濤，胡奇嬋，楊麗琳，戴 芳，徐文漭，王 力

Paget病是一種罕見的特殊類型乳腺癌，最早是由Paget于1874年報道的一類乳頭潰瘍伴發其下乳腺癌的病例，占全部乳腺癌發病率的1% ～3%［1］。臨床表現為乳頭濕疹樣外觀，伴發瘙癢、出血及潰瘍。鏡下乳頭表皮內可見核仁清楚、大而圓的Paget細胞孤立散在或成簇分布，常伴有乳腺導管內癌(DCIS)或浸潤性導管癌。由于此病臨床罕見，病理表現較復雜，容易導致誤診或漏診。收集我院2001～2011年乳腺外科手術切除標本并經病理證實為乳頭Paget病17例的臨床資料，對其臨床表現、病理特征和免疫表型進行分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2001～2011年我院乳腺外科手術切除的乳腺浸潤性癌和原位癌標本2126例，經病理證實為乳頭Paget病17例，占0．8%，均為女性;年齡42～76歲，平均58歲。術前檢查病變均為單側，

左側11例，右側6例。14例首發癥狀表現為乳頭濕疹樣外觀，伴發瘙癢、出血及潰瘍，1例表現為乳頭皮膚局部發紅，2例皮膚改變不明顯;合并乳腺腫塊16例，腋窩淋巴結大7例。

1.2 手術方式 17例均行手術治療。其中實施乳腺癌根治術8例，改良根治術9例。術后給予規范化綜合治療，包括輔助化療、放療及內分泌治療。

1.3 方法 所有新鮮腫瘤組織均經10%中性甲醛溶液固定、常規石蠟包埋組織切片、蘇木精－伊紅(HE)染色、AB/PAS及免疫組化特殊染色。免疫組化所用試劑均購自DAKO試劑公司，采用EnVision試劑盒二步法染色，所用抗體包括細胞角蛋白7(CK7)、細胞角蛋白8(CK8)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和cerbB-2。染色所選切片須含有乳頭Paget細胞和深部浸潤性導管癌或DCIS組織，陰性對照用PBS緩沖液代替一抗，所得結果在光鏡下觀察。

2 結果

2.1 病理結果

2.1.1 肉眼觀察:送檢標本均為帶皮膚的乳腺完整切除標本，肉眼可見乳頭糜爛，濕疹樣外觀，表面結痂或形成潰瘍，乳頭下方可觸及明顯腫塊或未觸及腫塊，腫塊切面灰白，質硬。

2.1.2 鏡下觀察:浸潤性導管癌15例，占88．24%;DCIS 2例，占11．76%。乳頭表皮內均見Paget細胞，體積大，圓形或卵圓形，胞界清楚，胞質豐富，淡染或透明。核大，圓形，染色質顆粒狀，核仁清楚，易見核分裂象。Paget細胞常聚集在病灶中央和表皮下部，呈小簇狀分布，而在病灶外周和表皮上部則趨向于單個細胞散在分布。病變早期，Paget細胞主要位于表皮基底層，基底膜完整;隨著病變的發展，Paget細胞可突破基底膜并進入真皮層。Paget病下方的輸乳管內常有高級別的DCIS或浸潤性導管癌。見圖1。

圖1 乳頭Paget病組織鏡下觀察結果

2.2 免疫組化結果 17例CK7、CK8均陽性，占100．00%，cerbB-2 陽性12 例，占70．59%，ER 和 PR陽性各1例。其下浸潤性導管癌或DCIS的癌細胞CK7、CK8、cerbB-2、ER、PR 的陽性表達率與表皮內的Paget細胞一致。免疫組化結果提示，Paget細胞與其下DCIS細胞有相似的免疫表型，特別是二者均表達CK7、CK8(圖2)，為診斷與鑒別診斷提供了依據。

圖2 乳頭Paget病Paget細胞免疫組化結果

3 討論

Paget病是乳頭鱗狀上皮內存有惡性腺上皮細胞的病變，伴有病變下方的DCIS，通常累及1個以上輸乳管和乳腺深部導管，病變可有浸潤，也可無浸潤。發病率極低，據美國國立癌癥研究所的一個大樣本統計，1973～1987年157 546例乳腺浸潤性癌病例中Paget病占全部乳腺癌的1．1%，平均發病年齡為66.2歲［2］。本組乳頭 Paget病占同期乳腺癌的0．8%，平均發病年齡為58歲。

電鏡觀察證實Paget病腫瘤細胞屬于腺細胞，其腫瘤細胞胞質內有帶微絨毛的空腔。免疫組化研究證實Paget細胞具有與其下方的DCIS細胞相同的免疫表型，提示病變發生機制可能是:①DCIS的惡性細胞趨化性遷移至表皮;②DCIS直接蔓延至乳頭和被覆的皮膚;③輸乳管和表皮基底層中的多潛能細胞向原位腫瘤轉化，其依據是有部分乳頭Paget病患者并不伴發實質內乳腺癌［3-4］。

依據受累皮膚范圍不同，皮膚改變可不明顯或表現為局部發紅，乳頭表面滲出黃色液體，濕疹樣病變，這些改變后期可蔓延至乳暈和鄰近表皮，但很少超過幾厘米，有時可見乳頭內陷。如果在病變乳頭下方觸及明顯腫塊，則其下方的腫瘤為浸潤性癌的可能性超過90%。反之，如果觸不到明顯腫塊，則66%的病變僅局限于導管內［5］。Paget病下方的輸乳管內常有高級別的DCIS。如果取材充分，多數情況下，即使原位癌在深部乳腺組織中，通過連續切片可以發現乳頭部與DCIS的連接處病變及受累的輸乳管。本組有2例為DCIS，未見浸潤性癌。

ER、PR、cerbB-2與乳腺癌的治療和預后密切相關，現已作為乳腺癌病理檢查的必檢項目。ER、PR陽性者對內分泌治療有效，手術后無復發，生存率高，預后較好。cerbB-2是人表皮生長因子受體家族成員之一，Schelfhout等［6］證實，cerbB-2受體可使Paget細胞在趨化作用下更易遷移至乳頭表皮。cerbB-2過表達者生存期較短，淋巴結轉移概率更高。本組ER、PR表達陽性率均為5．88%，cerbB-2表達陽性率為70．59%，與其下方的DCIS或浸潤性導管癌免疫表型相同，遠低于報道的不伴有Paget病的乳腺癌的 ER、PR 陽性率(57% ～58%)［7］，而且其下浸潤性癌為高級別癌，提示腫瘤惡性程度較高，更具有侵襲性，也更容易累及乳頭皮膚。Chen等［8］統計美國1988～2002年9個州1738例 Paget病患者，也支持浸潤性癌中ER、PR陰性者及高級別癌更容易侵犯皮膚這一觀點。CK7、CK8均為腺癌標記物，往往Paget細胞呈陽性表達［9-10］，提示腺癌細胞侵犯表皮。本組陽性率為100．00%，而乳頭鱗狀上皮細胞陰性，可作為 Paget細胞累及乳頭的依據。

總之，Paget病其實是腫瘤繼發性表現，其治療和預后主要取決于基本病變是原位癌還是浸潤性癌，有無腋下淋巴結受累，而不取決于乳頭表皮內是否存在病變或形態。

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