血脂、腎小球濾過率和頸動脈斑塊與腦小血管病相關性的多因素分析研究

杜 鵑

（核工業四一六醫院 神經內科，四川 成都 610051）

腦小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，SVD）是當今國際卒中界及國內腦血管病研究的重點。SVD屬于微小動脈病變，影像學上主要表現為腔隙灶腦梗死灶（Lacunar Infarction，LI）和腦白質疏松（White Matter Lesion，WML），但小腔隙灶主要是由于小動脈完全閉塞所致，而白質疏松則主要由于不完全缺血引起［1－3］。許多研究證實腦SVD不是一種良性病變，而與腦卒中風險、認知下降和癡呆等密切相關［4，5］。腦SVD的病因尚不清楚，多數研究認為高血壓、糖尿病、心臟病史、高同型半胱氨酸等可能是腦SVD的危險因素［6，7］。但對于血脂、腎功和頸動脈斑塊穩定性等與腦SVD之間相關性研究的還較少。本研究旨在分析血脂、腎小球濾過率和頸動脈斑塊穩定性等與腦SVD之間相關關系，并進一步分析相關因素對腦SVD兩種表現，LI與WML的影響是否一致，為更好的預防腦SVD提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年3月至2011年4月的就診于我院神經內科，通過影像學確診為腦小血管病的患者118例作為觀察對象，同時選取80名健康體檢對象作為對照。排除標準：患者存在一下情況之一：（1）血管性認知功能障礙和／或癡呆；（2）發現直徑＞400 μm的缺血病灶；（3）患有Binswanger病。所有納入研究對象均排除近4周肝腎功不全，免疫性感染性疾病，外周血管性疾病，心力衰竭、心房顫動、腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病等。所有入選的對象進入研究之前均經本人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 影像學檢查

1.2.1 MRI檢查 所有入組對象均進行 MRI檢查（SIEMENS 1.5T），包括 T1、T2彌散加權成像（diffnsing weight imaging，DWI）和液體恢復反轉序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）。

1.2.2 腦小腔隙灶（LI）及腦白質疏松（WML）判斷標準 根據Fazekas［8］提出的分級方法將腦白質高信號分為0級（無）I級（輕）2級（中）3級（重）4個等級。2組成3級的腦白質高信號患者中度認為存在腦白質疏松，白質或皮層下灰質內直徑＜5 mm的類腦脊液信號的病灶定義為腦小腔隙灶（LI），下列情況屬于血管周圍間隙不計入腦小腔隙灶：（1）直徑≤2 mm；（2）FLAIR上沒有環繞的高信號；（3）雙側對稱病灶；（4）邊緣光滑的圓形、卵圓形或線性病灶；（5）位于頂葉或基底節［9］。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 所有入選對象行頸動脈超聲檢查，采用（SIEMENS Antares）彩色多普勒超聲診斷化，探頭中心頻率（VFX13－5）變頻，分別在雙側胸鎖孔頭肌之間或之后緣做橫切面，縱切面掃查。結合超聲影像形體學特征將入選對象分為無斑塊、穩定斑塊和不穩定斑塊進行比較。頸動脈粥樣斑塊性質評價標準：斑塊質地與周圍組織比較強回聲，且表面光滑定義成穩定斑塊，下列標準之一認定為不穩定斑塊：探頭信號提示低回聲或不規則低回聲暗區，表面有火山口樣龕影不光滑，偏心指數（斑塊厚度／對側2 m厚度）＞2，及斑塊內有血流信號（提示斑塊潰瘍或斑塊內出血）。若同時存在穩定斑塊和不穩定斑塊視為不穩定斑塊。

1.3 血脂、血清糖化血紅蛋白（HBAIC）和腎小球濾過濾（GFR）測定

空腹檢驗血脂和血清糖化血紅蛋白。血脂包括總膽固醇（GHOL）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）。腎小球濾過率（GFR）采用Cockcroft－Gault公式進行估算。

1.4 統計學分析

應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率（%）表示，采用Pearsonχ2檢驗比較；計量資料以均數±標準差（±s±s）表示，兩組比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

腦SVD組與對照組比較具有統計學差異的因素納入多因素Logistic回歸模型中進行效應估計。多因素Logistic回歸模型中需要將劑量資料轉化為計數資料。轉化參照以下標準：我國2010版糖尿病指南也建議糖尿病患者的HBAIC控制在7.0%以下；中國血脂異常建議正常人血總膽固醇（GHOL）＜5.7 mmol／L；甘油三脂（TG）＜1.7 mmol／L；高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）HDL－C≥0.9 mmol／L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）＜2.6 mmol／L；腎小球濾過率（GFR）的正常值為125 ml／min。

2 結果

2.1 研究對象的一般臨床資料

118例腦小血管病患者均由頭部MRI證實。其中LI組52例，男性28例，女性24例，平均年齡64.13±5.55歲；WML66例，男45例，女21例，平均年齡60.95±4.27歲；健康對照組80例，男50例，女30例，平均年齡60.95±4.92歲。腦SVD患者與健康對照組年齡沒有統計學差異（t＝－1.93，P＝0.055）。

2.2 研究對象主要檢測指標比較

分別對總的腦SVD患者和對照組，WML組和LI組患者的主要檢測指標進行比較，見表1。

從表1可以看出，腦SVD患者與健康對照組相比，HBAIC、HDL－C、LDL－C、TG、GRF水平具有統計學差異（P＜0.05）。腦SVD病人的 HBAIC、LDL－C、TG水平都明顯高于對照組，但 HDL－C和GFR明顯低于對照組。兩組間GHOL水平沒有統計學差異。

WML患者和LI患者進行比較，WML患者的HBAIC、HDL－C、GHOL、TG和 GRF水平均顯著高于 LI患者（P＜0.05）。而患者年齡（60.95±4.27歲）明顯低于LI組（64.13±5.55歲），但LDLC兩組間無統計學差異。

腦SVD患者，包括WML和LI患者中，頸動脈粥樣斑塊均以穩定斑塊為主，分別為46.6%，45.6%和48.1%。不穩定斑塊的發生率也較高，分別為40.8%，38.4%和39.8%。但健康對照中有48人（60%）為無斑塊，發現不穩定斑塊僅有1人（1.2%）。Pearsonχ2檢驗發現腦SVD患者與健康對照的頸動脈粥樣斑塊特征具有統計學差異（χ2＝61.76，P＜0.001）。

表1 SVD患者與對照組HBAIC、HDL－C、LDL－C、GHOL、TG、GRF比較（±s±s）例數 年齡 HBAIC（%） HDL－C（mmol／L）LDL－C（mmol／L）GHOL（mmol／L）TG（mmol／L） GFR（ml／min）總SVD 118 62.36±5.11 6.38±0.54 1.39±0.36 3.51±0.83 4.25±1.14 2.37±1.25 84.95±14.83對照組 80 60.95±4.92 6.03±0.33 1.91±0.12 2.37±0.40 4.34±0.68 1.88±0.78 101.00±8.21 t a －1.93 －5.51 14.51 －12.91 0.693 －3.38 9.76 P a 0.055 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.489 0.001 ＜0.001 WML 組 66 60.95±4.27 6.46±0.54 1.54±0.26 3.53±0.81 4.56±1.04 2.87±1.20 95.79±6.90 LI組 52 64.13±5.55 6.27±0.53 1.20±0.38 3.50±0.86 3.87±1.14 1.74±1.02 71.19±9.94 t b 3.41 －1.978 －5.429 －0.202 －3.39 －5.39 －15.85 P b 0.001 0.05 ＜0.001 0.84 0.001 ＜0.001 ＜0.001 a：由腦SVD患者與對照組進行比較；b：由WML組和LI組病人進行比較

2.3 腦SVD危險因素多變量分析

腦SVD患者和對照組相比具有統計學的因素可能是腦SVD患病的影響因素，為分析控制了其他因素作用后各因素的效應。將所有組間具有統計學差異的因素納入多因素Logictic回歸中進行分析。計量資料以臨界值為截斷值轉換成計數資料，其中對照組中 HDL－C＜0.9 mmol／L的對象為0，所有患者的GFR均小于正常值（125 ml／min），因此Logistic無法估計出HDL－C和GFR水平與SVD患病的關系，其余因素與腦SVD及WML和LI兩亞類的相關性分析見表2。

表2 SVD影響因素的Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，在腦SVD，WML和LI亞組中，控制了其他因素的影響后，LDL－C高水平和頸動脈粥樣不穩定性斑塊都與SVD患病相關。LDL－C高水平（≥2.6 mmol／L）對象患腦SVD是低水平對象的7.71－15.95倍。研究對象頸動脈發現不穩定斑塊與無斑塊對象相比，患SVD的風險增加了17.44－23.14倍。在 WML組中，TG≧1.70 mmol／L和頸動脈粥樣穩定性斑塊是患WML的危險因素。但控制了其他因素后，HBAIC水平與SVD患病在腦SVD、WML和LI亞組中均未見統計學意義的相關。

3 討論

腦小血管病（腦SVD）是指累及直徑30－800 μm范圍內，沒有側支吻合的解剖終末動脈，病變微小動脈的直徑主要分布在100－400μm之間，其供血區域在腦深部白質及腦干。其臨床表現為靜灶腦梗死，各種腔隙綜合征和血管性認知功能障礙。影像學表現為腔隙性腦梗死灶，腦白質疏松，微出血及血管周圍間隙擴大的一組腦小血管本身病變性疾病［10］。腦小血管病是老年人常見的隱襲性腦血管病，因其臨床表現存在“寂靜”現象，所以容易被患者及醫務工作者忽視，但它非良性過程，是導致血管性癡呆的重要因素。因此，發現腦小血管病的危險因素，針對危險因素進行“防微杜漸”是臨床腦小血管病工作的重點。

本研究發現腦SVD患者與健康對照組相比，腦SVD病人的HBAIC、LDL－C、TG水平都明顯高于對照組，但HDL－C和GFR明顯低于對照組（表1）。說明腦SVD患者的各項指標均處于不良狀態，這些因素可能是腦SVD的危險因素。將可疑危險因素納入多因素Logisitic回歸模型控制了其他因素后，發現LDL－C高水平和頸動脈粥樣不穩定性斑塊都與腦SVD患病相關。LDL－C水平≧2.6 mmol／L，發現頸動脈粥樣不穩定性斑塊的研究對象患腦SVD的風險增高（表2）。說明兩個因素都是腦SVD患病的獨立危險因素。

進一步分析相關因素對腦SVD兩種表現，LI與WML的影響是否一致后發現，在WML組中，除了LDL－C高水平和頸動脈粥樣不穩定性斑塊，TG≧1.70 mmol／L和頸動脈粥樣穩定性斑塊也是患WML的獨立危險因素。但沒有發現TG和頸動脈粥樣穩定性斑塊與LI患病的關系。結果提示我們：腦SVD的共性危險因素是LDL－C高水平和頸動脈粥樣不穩定性斑塊。但具體分LI與WML后，兩種病變的危險因素不一樣。在比較了兩組的血脂等各項指標時，本研究也發現WML患者和LI患者進行比較，WML 患者的 HBAIC、HDL－C、GHOL、TG和GRF水平均顯著高于LI患者（P＜0.05）。而患者年齡明顯低于LI組（表1）。作為腦小血管病兩個主要表現，相關指標水平和危險因素不一致提示二者存在異質性。此前也有研究發現WML和LI對急性缺血性卒中患者臨床轉歸和相關并發癥的影響不一致［11］，對于抑郁等精神癥狀具有不同影響［12］。WML和LI異質性的可能原因之一是，相較LI，WML有更大的受累范圍，因此可能造成更廣泛的神經功能損害從而影響患者的恢復。此外，有研究提示白質疏松患者具有更高的C反應蛋白水平［13］。

在老年人中，小血管疾病還常常累及腎臟，造成腎功能低下［14］。由于腎和腦的血管床具有相似的血流動力學特征［15］，腎小血管疾病可以成為腦小血管疾病存在的一個指證。有研究顯示腎功能降低和影像學檢測出的亞臨床腦梗死發病增加相關［16－17］，而后者又主要是腔隙性梗死。通過檢測腎小球濾過率（GFR）等腎功能指標，可以判斷腦小血管疾病的發病情況。國內也有一些研究發現GFR下降和腦SVD之間密切相關［18－19］。本研究雖未能分析GFR與腦SVD之間的相關性。但仍然發現本次研究中腦SVD患者的 GFR（84.95±14.83 ml／min）明顯低于健康對照（101.00±8.21 ml／min），一定程度上說明研究對象的腎臟功能受腦SVD患病所累。

總之，我們的研究發現LDL－C高水平和頸動脈粥樣不穩定性斑塊都是腦小血管病的獨立危險因素。除此之外，TG高水平和頸動脈粥樣穩定性斑塊也是患腦白質疏松的獨立危險因素。

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