探討不同劑量纈沙坦對老年2型糖尿病患者尿微量白蛋白的影響

陳衛平

北京市海淀醫院干部病房，北京 100080

血管緊張素Ⅱ-1型受體拮抗劑(ARB)的腎臟保護機制包括血液動力學效應及非血液動力學效應兩方面,血液動力學效應主要指降低腎小球內“三高”(高壓、高灌注及高濾過)，非血液動力學效應主要指改善腎小球濾過膜選擇通透性及減少腎臟細胞外基質蓄積。由于上述部分效應與降血壓作用無關,故合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病病人均可應用ARB保護腎臟[1]。該研究應用不同劑量纈沙坦治療老年2型糖尿病尿微量蛋白（mALB）陽性患者，觀察用藥前后獨立于降壓作用外的尿mALB的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年8月—2011年7月于該科就診的門診及住院老年2型糖尿病尿微量白蛋白（mALB）陽性患者90例，男68例，女22例，年齡 65～85 歲，平均(74.7±10.3)歲，高血壓病程 1～15 年，糖尿病病程0.5～11年。納入標準:①年齡≥65歲。②符合老年高血壓診斷標準[2]。③血壓為1～2級。④糖尿病符合WHO 1999年糖尿病診斷標準。⑤20 ug/min<尿mALB<200 ug/min。排除標準:①發熱、泌尿系感染、腎小球腎炎、心力衰竭、糖尿病酮癥、貧血、惡性腫瘤等加重尿蛋白的因素。②繼發性高血壓。③腎毒性藥物影響。依就診順序隨機分為3組，纈沙坦160mg治療組30例（A組）、纈沙坦80mg治療組30例（B組）和對照組30例（C組）。

1.2 治療方法

已經治療者停藥2周后進入觀察藥物治療。A組口服纈沙坦（商品名:代文）160mg，晨1次頓服；B組口服纈沙坦（同上）80 mg，晨1次頓服；C組口服其他藥物（排除ACEI和ARB）；療程均為12周，血壓控制不理想可聯合應用用鈣離子拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等，排除ACEI和ARB。3組患者均進行糖尿病教育、控制飲食、適當運動，根據病情給予降糖、降脂及其他綜合治療。

1.3 觀察指標

比較治療前和治療后尿微量白蛋白、血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮及內生肌酐清除率等指標。血壓:患者均于入選當日及治療結束時取坐位，休息15min以上，用臺式血壓計測量右上肢肱動脈血壓3次，取其平均值。空腹血糖FPG測定采用己糖激酶法，血肌酐、尿肌酐采用肌氨酸氧化酶法，血尿素氮采用酶比色法，尿微量白蛋白采用免疫比濁法，均采用全自動生化儀及隨機專用試劑測定。糖化血紅蛋白測定采用高效液相色譜分析方法。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 參與者數量分析

所有參加試驗的患者均納入結果分析，無數據脫落。

2.2 3組患者治療前后血壓控制的比較

3組患者血壓均有明顯下降，治療前后差異有統計學意義，兩組間降壓幅度差異無統計學意義。見表1。

2.3 對尿微量白蛋白的影響

3組患者治療后血肌酐、內生肌酐清除率、血尿素氮均有所降低，與治療前比較差異均無統計學意義。A組、B組治療前后血糖、糖化血紅蛋白有改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組間差異無統計學意義。A組、B組治療前后尿微量白蛋白均有改善，差異有統計學意義 (P<0.05)；A組較B組降尿蛋白更顯著(P<0.05)，見表 2。

2.4 安全性

治療過程中A組發生咳嗽2例次，頭暈2例次；B組發生咳嗽1例次，頭暈1例次，頭痛1例次；C組發生一過性心悸1例次，頭暈1例次，頭痛1例次，咳嗽1例次，均無高血鉀、肝功能損害發生。3組患者不良反應嚴重程度均較輕，未影響繼續用藥。

3 討論

尿白蛋白排泄率(UAE)是2型糖尿病腎病的早期敏感指標[3]。糖尿病狀態下腎內腎素-血管緊張素系統（RAS）異常活躍，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）起重要作用，腎小球血流動力學紊亂，引起蛋白尿加重，阻斷該系統對糖尿病腎病具有保護作用[3]。RAS阻斷劑能降低血管緊張素、增加緩激肽和前列腺素等擴血管物質的合成而降低外周血管阻力，同時通過減少醛固酮合成與分泌、促進腎小管Na+和K+交換、增加小管上皮細胞對利尿劑的敏感性等機制促進腎臟排鈉、減輕水鈉潴留，從而有效降低循環系統的高血壓。在腎臟局部，抑制AngⅡ可以擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內壓，改善腎小球內高內壓、高灌注和高濾過，減緩腎臟病變，從而減少尿蛋白的滲出[4]。

表1 3組患者治療前后血壓測定結果比較[（±s），mm Hg]

表1 3組患者治療前后血壓測定結果比較[（±s），mm Hg]

注：*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 治療前 治療后A組B組C組收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓152.9±7.1 94.1±5.7 153.2±6.7 93.3±7.1 153.1±6.8 93.5±7.2 135.3±7.3*78.2±5.2*134.7±7.1*77.8±6.6*134.9±6.8*77.1±5.6*

表2 3組患者治療前后尿微量白蛋白及血肌酐等指標比較

纈沙坦是ARB代表藥物，可選擇性地擴張出球小動脈，降低腎小球內壓，減少尿白蛋白，延緩腎小球硬化。該研究顯示,在降壓效果相近的情況下，纈沙坦（代文）160 mg和80mg組較對照組均能顯著降低老年2型糖尿病患者的尿微量白蛋白，且160mg組較80 mg組能更顯著降低尿微量白蛋白水平，且不增加不良反應事件，說明纈沙坦可以安全應用于老年2型糖尿病腎病患者，延緩糖尿病腎病進展，并呈劑量相關性，與既往文獻報道一致[5]。有研究報道，在糖尿病腎病大量蛋白尿期應用代文320mg能顯著降低尿蛋白[6]，高劑量纈沙坦治療慢性腎病CKD安全，患者耐受性好，可同時降低血壓和減少尿蛋白[7]。

代文可顯著降低胰島素水平，改善胰島素敏感性[8]。NAVIGATOR研究證實代文是能夠預防糖耐量受損人群糖尿病發病的一種降壓藥物[9]。該研究也顯示，代文160mg和80mg組較對照組治療后，空腹血糖和糖化血紅蛋白有顯著降低。因此推薦正常血壓的糖尿病患者亦可應用代文治療，不僅減少尿白蛋白排泄，還有助于降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，改善胰島素敏感性。

[1]諶貽璞.合理應用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素AT1受體拮抗劑治療糖尿病腎病[J].中國糖尿病雜志,2003:309.

[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南[M].北京：人民衛生出版社,2010:31.

[3]王謹,楊濤,劉維宇，等.高血壓病與腎病學[M].天津：天津科學技術翻譯出版公司,2001:41-47.

[4]鄭寅,忻菁.腎素-血管緊張素系統阻斷劑在慢性腎臟病中的應用[J].上海醫藥,2011:61-62.

[5]遠航,劉念，賈冶，等.不同劑量的纈沙坦延緩糖尿病腎病進展的療效觀察[J].中國老年學雜志,2010(1):11-12.

[6]Hollenberg NK,Parving HH,Viberti G.Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetesmellitus[J].Hypertens,2007,25(9):1921-1926.

[7]陳華茜,劉巍,黃云芳，等.大劑量纈沙坦治療慢性腎病的安全性研究[J].醫藥導報,2006,7(8):785-786.

[8]張安明,王云英，都偉，等.纈沙坦對非肥胖高血壓患者胰島素抵抗的影響[J].疑難病雜志,2008(7):424-425.

[9]NAVIGATOR Study Group,Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events.Epub 2010 Mar 14.N Engl J Med 2010,22,362(16):1477-1490.