探討不同劑量纈沙坦對老年2型糖尿病患者尿微量白蛋白的影響

陳衛(wèi)平

北京市海淀醫(yī)院干部病房，北京 100080

血管緊張素Ⅱ-1型受體拮抗劑(ARB)的腎臟保護(hù)機(jī)制包括血液動力學(xué)效應(yīng)及非血液動力學(xué)效應(yīng)兩方面,血液動力學(xué)效應(yīng)主要指降低腎小球內(nèi)“三高”(高壓、高灌注及高濾過)，非血液動力學(xué)效應(yīng)主要指改善腎小球濾過膜選擇通透性及減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積。由于上述部分效應(yīng)與降血壓作用無關(guān),故合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病病人均可應(yīng)用ARB保護(hù)腎臟[1]。該研究應(yīng)用不同劑量纈沙坦治療老年2型糖尿病尿微量蛋白（mALB）陽性患者，觀察用藥前后獨立于降壓作用外的尿mALB的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年8月—2011年7月于該科就診的門診及住院老年2型糖尿病尿微量白蛋白（mALB）陽性患者90例，男68例，女22例，年齡 65～85 歲，平均(74.7±10.3)歲，高血壓病程 1～15 年，糖尿病病程0.5～11年。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲。②符合老年高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。③血壓為1～2級。④糖尿病符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑤20 ug/min<尿mALB<200 ug/min。排除標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)熱、泌尿系感染、腎小球腎炎、心力衰竭、糖尿病酮癥、貧血、惡性腫瘤等加重尿蛋白的因素。②繼發(fā)性高血壓。③腎毒性藥物影響。依就診順序隨機(jī)分為3組，纈沙坦160mg治療組30例（A組）、纈沙坦80mg治療組30例（B組）和對照組30例（C組）。

1.2 治療方法

已經(jīng)治療者停藥2周后進(jìn)入觀察藥物治療。A組口服纈沙坦（商品名:代文）160mg，晨1次頓服；B組口服纈沙坦（同上）80 mg，晨1次頓服；C組口服其他藥物（排除ACEI和ARB）；療程均為12周，血壓控制不理想可聯(lián)合應(yīng)用用鈣離子拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等，排除ACEI和ARB。3組患者均進(jìn)行糖尿病教育、控制飲食、適當(dāng)運動，根據(jù)病情給予降糖、降脂及其他綜合治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前和治療后尿微量白蛋白、血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮及內(nèi)生肌酐清除率等指標(biāo)。血壓:患者均于入選當(dāng)日及治療結(jié)束時取坐位，休息15min以上，用臺式血壓計測量右上肢肱動脈血壓3次，取其平均值。空腹血糖FPG測定采用己糖激酶法，血肌酐、尿肌酐采用肌氨酸氧化酶法，血尿素氮采用酶比色法，尿微量白蛋白采用免疫比濁法，均采用全自動生化儀及隨機(jī)專用試劑測定。糖化血紅蛋白測定采用高效液相色譜分析方法。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 參與者數(shù)量分析

所有參加試驗的患者均納入結(jié)果分析，無數(shù)據(jù)脫落。

2.2 3組患者治療前后血壓控制的比較

3組患者血壓均有明顯下降，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組間降壓幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.3 對尿微量白蛋白的影響

3組患者治療后血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、血尿素氮均有所降低，與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。A組、B組治療前后血糖、糖化血紅蛋白有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。A組、B組治療前后尿微量白蛋白均有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)；A組較B組降尿蛋白更顯著(P<0.05)，見表 2。

2.4 安全性

治療過程中A組發(fā)生咳嗽2例次，頭暈2例次；B組發(fā)生咳嗽1例次，頭暈1例次，頭痛1例次；C組發(fā)生一過性心悸1例次，頭暈1例次，頭痛1例次，咳嗽1例次，均無高血鉀、肝功能損害發(fā)生。3組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度均較輕，未影響繼續(xù)用藥。

3 討論

尿白蛋白排泄率(UAE)是2型糖尿病腎病的早期敏感指標(biāo)[3]。糖尿病狀態(tài)下腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）異常活躍，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）起重要作用，腎小球血流動力學(xué)紊亂，引起蛋白尿加重，阻斷該系統(tǒng)對糖尿病腎病具有保護(hù)作用[3]。RAS阻斷劑能降低血管緊張素、增加緩激肽和前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì)的合成而降低外周血管阻力，同時通過減少醛固酮合成與分泌、促進(jìn)腎小管Na+和K+交換、增加小管上皮細(xì)胞對利尿劑的敏感性等機(jī)制促進(jìn)腎臟排鈉、減輕水鈉潴留，從而有效降低循環(huán)系統(tǒng)的高血壓。在腎臟局部，抑制AngⅡ可以擴(kuò)張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球內(nèi)高內(nèi)壓、高灌注和高濾過，減緩腎臟病變，從而減少尿蛋白的滲出[4]。

表1 3組患者治療前后血壓測定結(jié)果比較[（±s），mm Hg]

表1 3組患者治療前后血壓測定結(jié)果比較[（±s），mm Hg]

注：*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 治療前 治療后A組B組C組收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓152.9±7.1 94.1±5.7 153.2±6.7 93.3±7.1 153.1±6.8 93.5±7.2 135.3±7.3*78.2±5.2*134.7±7.1*77.8±6.6*134.9±6.8*77.1±5.6*

表2 3組患者治療前后尿微量白蛋白及血肌酐等指標(biāo)比較

纈沙坦是ARB代表藥物，可選擇性地擴(kuò)張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿白蛋白，延緩腎小球硬化。該研究顯示,在降壓效果相近的情況下，纈沙坦（代文）160 mg和80mg組較對照組均能顯著降低老年2型糖尿病患者的尿微量白蛋白，且160mg組較80 mg組能更顯著降低尿微量白蛋白水平，且不增加不良反應(yīng)事件，說明纈沙坦可以安全應(yīng)用于老年2型糖尿病腎病患者，延緩糖尿病腎病進(jìn)展，并呈劑量相關(guān)性，與既往文獻(xiàn)報道一致[5]。有研究報道，在糖尿病腎病大量蛋白尿期應(yīng)用代文320mg能顯著降低尿蛋白[6]，高劑量纈沙坦治療慢性腎病CKD安全，患者耐受性好，可同時降低血壓和減少尿蛋白[7]。

代文可顯著降低胰島素水平，改善胰島素敏感性[8]。NAVIGATOR研究證實代文是能夠預(yù)防糖耐量受損人群糖尿病發(fā)病的一種降壓藥物[9]。該研究也顯示，代文160mg和80mg組較對照組治療后，空腹血糖和糖化血紅蛋白有顯著降低。因此推薦正常血壓的糖尿病患者亦可應(yīng)用代文治療，不僅減少尿白蛋白排泄，還有助于降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，改善胰島素敏感性。

[1]諶貽璞.合理應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素AT1受體拮抗劑治療糖尿病腎病[J].中國糖尿病雜志,2003:309.

[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2010:31.

[3]王謹(jǐn),楊濤,劉維宇，等.高血壓病與腎病學(xué)[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)翻譯出版公司,2001:41-47.

[4]鄭寅,忻菁.腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥,2011:61-62.

[5]遠(yuǎn)航,劉念，賈冶，等.不同劑量的纈沙坦延緩糖尿病腎病進(jìn)展的療效觀察[J].中國老年學(xué)雜志,2010(1):11-12.

[6]Hollenberg NK,Parving HH,Viberti G.Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetesmellitus[J].Hypertens,2007,25(9):1921-1926.

[7]陳華茜,劉巍,黃云芳，等.大劑量纈沙坦治療慢性腎病的安全性研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2006,7(8):785-786.

[8]張安明,王云英，都偉，等.纈沙坦對非肥胖高血壓患者胰島素抵抗的影響[J].疑難病雜志,2008(7):424-425.

[9]NAVIGATOR Study Group,Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events.Epub 2010 Mar 14.N Engl J Med 2010,22,362(16):1477-1490.