香丹注射液致過敏性休克文獻(xiàn)分析

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院門診藥房，北京 100853)

香丹注射液由丹參、降香兩味中藥組成，具有擴(kuò)張血管、增進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量的作用，臨床常用于心絞痛、心肌梗塞等治療。香丹注射液是中醫(yī)急救藥品，因其作用確切、起效快，在中藥注射液中是用量較多的品種。隨著臨床廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多，過敏性休克是癥狀較嚴(yán)重、報(bào)道病例較多的不良反應(yīng)。現(xiàn)就香丹注射液致過敏性休克的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索清華同方《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》(1994年1月至2011年3月)，以“香丹注射液”“復(fù)方丹參注射液”“休克”“過敏反應(yīng)”等為檢索詞，下載病例報(bào)告原文。剔除綜述性報(bào)道，重復(fù)病例和患者年齡及性別、用藥劑量、用藥途經(jīng)等情況不明的病例報(bào)告后，獲得有分析價(jià)值的文獻(xiàn)45篇共53例病例。統(tǒng)計(jì)病例報(bào)告中患者的性別、年齡，原患疾病，藥物過敏史，用藥劑量與給藥途徑，配液使用及合并用藥情況，發(fā)生過敏性休克的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、恢復(fù)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸等，對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

性別與年齡分布:53例患者中，男27例(50.94%)，女26例(49.06%);年齡最小 20歲，最大76歲。見表1。

表1 患者性別、年齡分布[例(%)]

原患疾病及過敏史:53例患者中，原患疾病為冠心病、心絞痛19例，腦血栓7例，胸悶2例，頸椎病2例，其他23例;15例有關(guān)于過敏史情況的記述，其中4例患者有明確過敏史(青霉素過敏1例，磺胺過敏2例，氧氟沙星過敏1例)，11例患者否認(rèn)有過敏史，其余38例患者過敏史記載不詳。

2.2 用藥情況

給藥途徑和劑量:53例患者中，51例(96.23%)為靜脈滴注給藥，2例(3.77%)為肌肉注射給藥;給藥劑量2～30 mL，其中10～20 mL的患者最多，共42例，占79.25%。

溶液配制:53例患者中，47例(88.68%)有溶劑使用情況記載，其中以5%葡萄糖注射液最多，共22例，占46.81%;其次為10%葡萄糖注射液14例;另外低分子右旋糖苷8例;5%葡萄糖氯化鈉注射液1例;右旋糖苷葡萄糖注射液的1例;右旋糖苷氯化鈉注射液的1例。

聯(lián)合用藥:53例患者中，聯(lián)合用藥9例(16.98%)，其中靜脈滴注地塞米松、18－氨基酸、頭孢三嗪、刺五加注射液、甘利欣注射液、克林霉素磷酸酯注射液各1例，靜脈滴注安定注射液及口服硝酸甘油片1例，口服地巴唑、654－2、維腦路通1例，口服羅痛定、氟桂利嗪、尼莫地平、維生素C、復(fù)方維生素B21例。

2.3 不良反應(yīng)情況

發(fā)生時(shí)間:53例患者中，有45例(84.91%)在首次給藥后發(fā)生，有8例發(fā)生在數(shù)次給藥后;休克發(fā)生時(shí)間最短的為給藥后1 min，最長(zhǎng)的為給藥后50 min，給藥后30 min以內(nèi)發(fā)生的47例(88.68%)。結(jié)果見表 2。

表2 過敏性休克發(fā)生時(shí)間

臨床表現(xiàn)及救治:過敏性體克的臨床表現(xiàn)以循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見，常見血壓劇降、口唇或指甲紫紺、面色蒼白、心率加快、胸悶、呼吸困難、意識(shí)不清等。過敏性休克發(fā)生后，應(yīng)立即停用香丹注射液，給予腎上腺素、地塞米松、多巴胺、阿托品、非那根等治療，同時(shí)給予輸氧、補(bǔ)液并注意保暖，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓、脈搏、呼吸、尿量，觀察其神智、瞳孔、皮膚黏膜情況，并做好患者的心理護(hù)理工作。經(jīng)搶救，49例患者病情好轉(zhuǎn)，脫離危險(xiǎn);4例患者搶救無(wú)效死亡，死亡率為7.58%。

3 討論

3.1 原因分析

過敏性休克是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種變態(tài)反應(yīng)。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有明顯的個(gè)體差異，即在同樣條件下，受同一抗原物質(zhì)刺激后，只有少數(shù)過敏體質(zhì)的人才發(fā)生。53例過敏性休克患者中，11 例(20.75%)患者否認(rèn)有藥物過敏史，4 例(7.55%)患者明確有藥物過敏史，另外38例患者藥物過敏史記載不詳。因?yàn)楹艽笠徊糠只颊咚幬镞^敏史記載不詳，患者過敏性體質(zhì)導(dǎo)致發(fā)生過敏性休克的可能性不能忽視。

目前，從丹參中分離得到的水溶性有效成分主要為丹參素、丹酚酸、原兒茶醛等，另外還含有鞣質(zhì)等[1]。鞣質(zhì)為多羥基芳香酸組成的物質(zhì)，與上述含酚羥基的有效成分很相似，生產(chǎn)工藝中很難將其除去。一般認(rèn)為，鞣質(zhì)一旦進(jìn)入機(jī)體后，可作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大的分子的復(fù)合物，引起變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生過敏性休克[2]。總之，中藥成分的多樣性、復(fù)雜性，是香丹注射液可能產(chǎn)生過敏性休克的物質(zhì)基礎(chǔ)。

臨床用藥不合理也是香丹注射液產(chǎn)生過敏性休克的重要原因。香丹注射液說(shuō)明書上適應(yīng)證是心絞痛、心肌梗死，但查閱到的文獻(xiàn)顯示，其臨床應(yīng)用范圍很廣。從丹參、降香具有的活血化瘀、行氣止痛作用來(lái)看，53例過敏性休克患者中，明顯超出適應(yīng)證用藥的就有7例(皮質(zhì)激素依耐性皮炎1例，高熱1例，咳嗽1例，肺部感染2例，妊娠胎兒發(fā)育遲緩1例，骨折1例)。另外，53例患者中，1例肌肉注射4 mL，2例靜脈滴注30 mL，均超出了藥品說(shuō)明書的用量范圍。

3.2 預(yù)防措施

臨床用藥時(shí)，應(yīng)重視對(duì)患者既往用藥史和過敏史的詢問，特別是對(duì)老人、兒童等特殊人群及初次用藥的患者，要慎重對(duì)待。另外，對(duì)于危重患者，使用香丹注射液要慎重，并在用藥過程中密切關(guān)注患者病情的變化，防止過敏反應(yīng)誘發(fā)、加重其他癥狀。

中藥注射劑與其傳統(tǒng)劑型相比，起效快、藥效強(qiáng)，但安全范圍小。因此，在香丹注射液的制備過程中，應(yīng)盡量采用先進(jìn)的制藥技術(shù)，除盡熱原及其他的一些無(wú)效成分。目前，普遍認(rèn)為指紋圖譜是控制中藥注射劑質(zhì)量的較好方法。對(duì)于注射劑，不僅成品需要有指紋圖譜進(jìn)行質(zhì)量控制，原藥材、半成品也需要有指紋圖譜進(jìn)行質(zhì)量控制。這就要求從原藥材開始，就要鑒定其品種，并固定其產(chǎn)地、采收時(shí)間、加工工藝等，從而保障其成分的穩(wěn)定性。只有這樣，才能保障注射劑質(zhì)量的安全、有效、穩(wěn)定、可控。

53例患者中，有溶劑記載的47例，藥品說(shuō)明書要求的溶劑是5% ～10%葡萄糖注射液，不符合規(guī)定的有11例。香丹注射液與5%葡萄糖水配伍后，微粒數(shù)符合藥典規(guī)定;與0.9%氯化鈉注射液配伍后，微粒數(shù)明顯增多且嚴(yán)重超標(biāo)，不符合藥典規(guī)定[3－4]。香丹注射液與5%葡萄糖注射液配伍，輸液的含量、pH、外觀、不溶性微粒均無(wú)明顯變化;與10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖氯化鈉注射液配伍，輸液的含量、外觀、pH無(wú)明顯變化，但是不溶性微粒顯著增加，不符合藥典規(guī)定[5]。因此，臨床在使用香丹注射液時(shí)，一定要嚴(yán)格按藥物使用說(shuō)明書的用法用量合理配伍使用。

右旋糖酐－40具有防止紅細(xì)胞及血小板凝聚、改善微循環(huán)等作用，臨床常將香丹注射液與其配伍，用于治療腦血栓形成、心肌梗死、心絞痛等。低分子右旋糖酐本身是一種大分子物質(zhì)(分子量40 000)，其不良反應(yīng)也可導(dǎo)致過敏性休克[6]。53例患者中，與低分子右旋糖酐合用的有10例，應(yīng)引起臨床重視。

香丹注射液致過敏性休克的發(fā)生時(shí)間一般短而迅速，在給患者靜脈滴注時(shí)，可以先低速靜脈滴注幾分鐘，觀察患者無(wú)過敏癥狀后，再轉(zhuǎn)為正常滴速。另外，由于中藥成分的復(fù)雜性、多樣性，即使是同一批中藥注射液，其質(zhì)量穩(wěn)定性也可能存在差異。在53例患者中，8例患者第一天使用香丹注射液時(shí)無(wú)過敏反應(yīng)，但在以后的治療輸液過程中發(fā)生了過敏性休克。這提示，香丹注射液在每次靜脈給藥時(shí)，都應(yīng)密切觀察患者情況，以避免產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

[1]李 蓉，畢 華.復(fù)方丹參注射液制備工藝中丹參提取工藝的研究[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2006，19(6):727－730.

[2]張惠君.復(fù)方丹參注射液的不良反應(yīng)及相關(guān)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9(3):230－232.

[3]鄒亞群，王曉玲，李 東，等.復(fù)方丹參注射液與輸液配伍的質(zhì)量考察[J].中國(guó)藥業(yè)，2002，11(6):51－52.

[4]王曉玲，翟麗華，鄧 平.復(fù)方丹參注射液引起輸液反應(yīng)的原因分析[J].護(hù)士進(jìn)修雜志，2006，21(4):384－385.

[5]王陳翔，周子曄，楊玉琴.復(fù)方丹參注射液與臨床常用輸液的配伍考察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(8):683－685.

[6]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:544－545.