中醫藥逆轉心力衰竭心肌重塑研究進展

王高超，張 琪

(1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029；2.常州市中醫院，江蘇 常州 213000)

心力衰竭是指因任何原因的初始心肌損傷，引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表現是呼吸困難、無力和液體潴留，屬于中醫“心衰病”范疇。近幾年，現代中醫學家們通過大量的臨床研究發現中醫藥在對于改善心衰患者癥狀、延長壽命及逆轉心肌重構方面均有顯著的優勢。在此，筆者對近年來中醫藥阻斷心衰心肌重構的研究進展作一綜述。

1 心衰與心肌重構

目前已明確，導致心衰發生發展的基本機制是心肌重構。心肌重構是由于一系列復雜的分子和細胞機制造成心肌結構、功能和表型的變化。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀。與此同時，多項研究[1]表明，在初始的心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統(SNS)興奮性增高,多種內源性的神經內分泌和細胞因子激活；其長期、慢性激活促進心肌重構，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經內分泌和細胞因子等，形成惡性循環。因此，治療心衰的關鍵就是阻斷神經內分泌的過度激活，阻斷心肌重構。

2 中醫藥治療心衰心肌重構

2.1 中醫藥可調節心肌信號通路 近十幾年來，與心肌重塑和心衰相關的重要信號傳導通路成為研究熱點。Sen等[2]提示心肌重塑的起始過程是由機械或體液信號傳遞至心肌層，誘導產生一種叫做肌侵蛋白的可溶性因子來激活蛋白質的合成和刺激肌細胞的生長。而肌侵蛋白激活了NF-κB的核轉運活化了心肌肥厚基因的表達[3]。吳茱萸與牡丹皮中所含的吳茱萸堿、丹皮酚已證實可以通過影響NF-κB信號通路抑制心肌重塑[4-5]。蛋白激酶p38同樣是參與心肌重塑的重要通路，它能被心肌代償性增強的收縮力和室壁張力快速激活，并在較長時間內持續高表達,從而加速心肌重塑[6]。王曉艷[7]博士通過使用健心湯治療心梗后心衰大鼠,發現健心湯可改善心衰大鼠的心肌形態結構，通過下調心衰大鼠p-ERK1/2、p38-MAPK蛋白表達水平膠原的表達，干預了細胞信號轉導系統的p38通路達到抗心肌重塑的作用。除此之外，一些中成藥制劑亦被證實能有效調節心肌信號通路。例如：參附益心顆粒能夠通過抑制心衰大鼠心肌中c-fos，c-myc表達，抑制心肌重塑[8];張紅霞等[9]通過實驗證明強心沖劑能明顯下調Bax蛋白表達，而上調Bcl-2及肌動蛋白表達，且作用優于地高辛。

2.2 中醫藥可抑制RAAS系統及SNS系統 心衰時，心排出量不足使交感神經系統(SNS)迅速被激活，并通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)增強周圍血管阻力及心肌收縮力，心率增快。RAAS激活過度,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加，外周阻力過分增強，腎素分泌增加。AngⅡ激活促使醛固酮(ALD)分泌增加,水鈉潴留。心臟局部合成ALD在心肌梗死后心肌纖維化和心臟重塑過程中也起重要作用。AngⅡ受體主要分為ATI和AT2兩個受體類型。心肌重塑與AT1受體介導的促心肌細胞生長、肥大、纖維增生和AT2受體介導的細胞凋亡有著密切的關系[10]。已有研究[11]表明應用中醫方劑滋水降火飲(生地黃、熟地黃、石決明、鉤藤、牡蠣、何首烏等)成功降低AT1的超表達，改善心肌重塑。丹參與川芎也被證實具有明顯降低心肌局部RA、AngⅡ活性,防止心肌重塑的作用[12]。李七一教授等[13]自擬心衰Ⅳ方(黃芪、麥冬、海藻、蒲黃)能有效抑制RAAS及SNS系統，抑制ALD釋放,調節AngⅡ因子，抑制心肌重塑。陳鐵龍等[14]研究發現參附強心合劑能抑制心室肥厚，調節AT1、AT2表達，逆轉心衰大鼠心肌重構的分子生物學改變。

2.3 中醫藥可降低腫瘤壞死因子(TNF) TNF是一類由巨噬細胞和激活的淋巴細胞等多種免疫細胞所產生的具有重要生物活性的細胞因子。近年的研究表明,TNF-α只能在人類衰竭的心肌中產生，其對心臟本身有負性肌力作用，不僅促進左室重構，而且引起擴張型心肌病。因此降低TNF-α因子可以有效防止心肌重塑。方海雁等[15]探究苓桂術甘湯逆轉心肌重塑機制時，發現此方能明顯降低血清中TNF-α,防止心室重構。蘇延峰等[16-17]觀察自擬方壯心湯治療聯合西藥治療CHF患者發現此方能有效降低TNF-α水平，使患者左心射血分數(LVEF)、左心舒張末期容積(LVEDVI)及左房內徑(LA內徑)均能得到有效改善。張艷等[18]研究益氣活血復方對血清中TNF-α的影響,發現試驗大鼠在服用中藥湯劑后TNF-α較前顯著降低。

2.4 中醫藥可降低內皮素(ET) ET是由21個氨基酸組成的多肽，能激活胚胎基因，刺激肌球蛋白輕鏈和蛋白合成增加而引起心肌肥厚[19]。真武湯具有調節神經內分泌功能，降低血清中ET水平，達到防止心肌重塑的目的[20]。劉奇龍等[21]通過觀察小陷胸湯加味方預處理對兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用，發現小陷胸湯同樣具有降低血清ET含量作用，對缺血再灌注心肌具有明顯保護作用。

2.5 中醫藥可降低炎性因子IL-6 IL-6是一種在慢性心力衰竭患者中檢測到升高的另一種細胞因子[22]，很多細胞受到刺激后表達IL-6基因,實驗證實衰竭心肌組織可表達IL-6，說明IL-6部分來源于心臟，并通過自分泌與旁分泌致心肌收縮功能不全和重塑。譚輝等[23]通過臨床觀察發現大黃對于降低重度心衰患者炎性因子IL-6、保護心功能也有明顯的作用。秦燕與彭婷婷發現應用中藥方劑參芪健心湯具有更好的抑制IL-6產生的效果[24]。

3 問題與展望

中醫藥治療改善心衰患者心肌重塑已取得豐碩的成果，無論是在消除細胞因子或是抑制神經內分泌系統均有顯著的療效。但目前由于中醫對心力衰竭的治療療效評價等缺乏客觀的、量化的、統一的標準，不利于科研和藥物評價。同時，目前中醫藥對于心衰病的研究大部分停留在科研實驗階段，缺少多中心的大型臨床研究結論。因此，今后努力的方向是大規模、多中心、隨機、對照的臨床研究，運用循證醫學理論，真正促進中醫學發展。其次，對中醫藥治療本病的機理研究仍處于較低水平，多集中于神經內分泌以及血流動力學方面，對心肌超微結構、心肌細胞凋亡等分子水平的研究明顯不足。今后還需加強中醫對心衰治療標準化、客觀化、規范化的研究，充分發揮中醫的優勢以推動中醫藥現代化的進程。

[1]WilsonI S M.Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure[J].The American Journal of Cardiology,1997,80(11):15-25.

[2]Sen S,Kundu G,Mekhail N,et al.Myotrophin:purification of a novel peptide from spontaneously hypertensive rat heart that influences myocardial growth[J].Journal of Biological Chemistry,1990,265(27):16635-16643.

[3]Purcell N H,Molkentin J D.Is nuclear factor kappaB an attractive therapeutic target for treating cardiac hypertrophy[J].Circulation,2003,108(6):638-640.

[4]Pai J K,Pischon T,Eta M J.l inflammatorymarkers and the risk of cor-onary heartdisease in men and women[J].The New England Journal of Medicine,2004,351(25):2599.

[5]Liu Yi-nan,Pan S L,Liao C H,et al.Evodiamine represses hypoxia-induced inflammatory proteins expression and hypoxia-inducible factor 1alpha accumulation in RAW264.7[J].Shock,2009,32(3):263-269.

[6]李向東,彭艷,肖驊,等.p38和CARP的表達與大鼠心肌梗死后心肌重塑的關系[J].山東醫藥,2009,49(29):4-6.

[7]王曉艷.健心湯對心力衰竭的療效觀察及抗心肌重塑機制研究[D].長沙:中南大學,2009:1-96.

[8]王永霞,朱明軍,朱新峰,等.參附益心顆粒對心衰大鼠心肌c-fos,c-myc表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2012,17(3):145-147.

[9]張紅霞,杜武勛,劉長玉.強心沖劑對心衰家兔細胞凋亡及心室重塑的影響[J].四川中醫,2012,30(3):32-34.

[10]Gonzalez A,Lopez B,Diez J.Fibrosis in hypertensive heart disease:role of the renin-angiotensin-aldosterone system[J].The Medical Clinics of North America,2004,88(1):83-97.

[11]廖圣寶,丁榮光,丁麗俐,等.滋水降火飲對實驗性高血壓大鼠淋巴細胞AngⅡ受體,RNA表達的影響[J].中國中藥雜志,2002,27(7):531-534.

[12]王振濤,李敏,趙明鏡,等.活血、益氣注射液對心梗后左心衰大鼠心肌局部RA、Ang Ⅱ影響的對比實驗研究[J].中國中醫藥信息雜志,2000,7(8):35,78.

[13]李七一,朱波,司曉晨,等.心衰Ⅳ號配方顆粒劑對慢性心力衰竭大鼠神經內分泌相關指標的影響[J].中華中醫學刊,2009,27(5):908-909.

[14]陳鐵龍,祝光禮,魏麗萍,等.參附強心合劑對心衰大鼠心肌AT-1 AT-2-mRNA表達的影響[J].中華中醫藥學刊,2009,27(11):2429-2431.

[15]方海雁,黃金玲,桑方方,等.苓桂術甘湯對慢性心力衰竭大鼠Ang Ⅱ,ET-1,TNF-α和IL-1β的影響[J].安徽中醫學院學報,2010,29(2):53-55.

[16]蘇延峰,梁晶晶,張吉新,等.自擬壯心湯對心力衰竭患者心肌重塑的改善效果[J].實用醫藥雜志,2012,29(1):37-38.

[17]蘇延峰,張吉新,畢寶林,等.自擬壯心湯對心力衰竭患者細胞因子水平和氧化應激狀態的影響[J].實用醫藥雜志,2011,28(9):804-806.

[18]張艷,龐敏,宋婷婷,等.益氣活血復方對慢性心力衰竭大鼠TNF-α及IL-6的影響[J].現代中西醫結合雜志,2008,17(15):2277-2279.

[19]Stessel H,Brunner F.Effect of endothelin antagonism on contractility,intracellular Calcium regulation and Calcium regulatory protein expression in right ventricular hypertrophy of the rat[J].Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2004,94(1):37-45.

[20]朱奔奔,郭維,黃亮,等.真武湯對慢性充血性心力衰竭模型大鼠ET、CGRP水平的影響[J].江蘇中醫藥,2005,26(8):49-51.

[21]劉奇龍,郭志清,劉玉潔.小陷胸湯加味方對兔心肌缺血再灌注損傷NO、NOS、ET的影響[J].中國中醫急癥,2010,19(2):274-275.

[22]Aukrust P,Ueland T,Lien ,et al.Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy[J].The American Journal of Cardiology,1999,83(3):376-382.

[23]譚輝,宋開蘭,劉婭.大黃對重度充血性心力衰竭患者細胞因子及氧化應激的影響[J].中國現代醫學雜志,2003,13(22):99-100,102.

[24]秦燕,彭婷婷.參芪健心湯對慢性心力衰竭患者IL-18的影響[J].中醫研究,2010,23(10):44-46.