索拉非尼靶向治療晚期腫瘤毒副反應的觀察及護理

胡鳳瓊 張莉國

（廣州軍區廣州總醫院腫瘤科，廣東 廣州 510010）

索拉非尼（商品名：多吉美 通用名：甲苯磺酸索拉非尼片）是一種口服的多激酶抑制劑，是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF）受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。隨著分子技術水平的不斷發展以及分子靶向藥物的推陳出新，在腫瘤的治療過程中，類似的毒副反應將越來越常見。

現將我們在臨床工作中的體會介紹如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2006～2010年我科采用索拉非尼治療晚期腫瘤患者58例，其中男性33例，女性25例，年齡38～79歲，平均年齡58.5歲，其中腎癌49例，原發性肝癌3例，透明細胞癌4例，黑色素瘤2例。

1.2 方法 遵醫囑索拉非尼治療劑量為400mg，分2次早晚空服，不可與食物同服（在進食1h前或進食2h后服藥）。索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒副反應時，應暫時或長期中止索拉非尼的治療外[1]，否則該藥可以一直長期使用。如患者出現不可耐受的毒副反應，可根據醫囑將索拉非尼給藥劑量降低到200mg，每天1次或隔天1次服用。

2 毒副反應的觀察及護理

2.1 皮膚毒副反應的護理

2.1.1 皮疹、瘙癢 常見于面部、頸部及上肢肢體皮疹，同時伴有瘙癢。多數患者從皮疹出現到消失需2周，部分患者直至停藥后數周方可完全消失。囑患者避免抓破，特別是有水皰和丘疹的部位，往往一點損傷就有感染的危險。應用不致敏的藥物清洗皮膚，涂潤膚霜保護皮膚，如維生素E乳。指導患者穿寬松的衣服減少磨擦，避免用熱水、直接日曬，皮疹瘙癢嚴重時可用爐甘石洗劑，也可使用氧化鋅等藥物緩解及加用抗組胺藥治療；若皮膚感染可遵醫囑應用抗生素。

2.1.2 皮膚干燥、脫發以及毛發脫色 脫發、皮膚干燥以及毛發脫色并非是傳統細胞毒性藥物獨有的毒副反應。本組患者中，我們觀察到有脫發、皮膚干燥以及毛發脫色的出現，毒副反應的嚴重程度因人而異，其發生機制可能與阻斷毛囊黑色素干細胞C-KIT信號傳遞通路，影響了黑色素生成有密切關系的酪氨酸酶及其蛋白活性。囑患開始治療前剪短頭發，避免用力梳頭發，洗頭發時動作應輕柔，不要用指甲使勁抓，宜用含蛋白質的軟性洗頭水，洗頭后不宜用電吹風吹干，使頭發自然涼干，不能燙發、染發，治療時可戴冰帽降低頭皮溫度，建議患者服用維生素E等；用毛發營養劑均勻地涂抹在頭皮，可以降低脫發的發生率。避免日曬，建議患者少量戶外活動，必要時可佩戴假發。

2.1.3 手足綜合征 手足綜合征并不是索拉非尼獨有的副作用，過去在持續輸注氟尿嘧啶以及長期服用希羅達時就已發現。由于皮膚角質形成細胞不表達VEGF和FLT3受體，因此，發生機制可能與索拉非尼直接毒性反應有關，它是抗血管小分子靶向藥物較為特殊的皮膚不良反應。通過觀察，我們發現手足綜合征初期主要表現為手足掌部皮膚刺痛，出現對稱性紅斑，疼痛、腫脹，常伴針刺感或熱感，后期主要表現為圓斑的老繭樣皮膚增厚，伴剝脫，足部皮損嚴重時可出現跛行。出現手足綜合征時，應采用潤膚霜保護手足皮膚，指導患者穿柔軟的衣服以減少對皮損的摩擦；穿軟底鞋、穿棉線襪，防止足部受壓；勿長時間站立；使用硫酸鎂濕熱敷或浸泡，尿素軟膏或蘆薈汁涂于患處，每天2～3次。給予心理護理，消除病人的緊張情緒，囑病人不要用手撕去脫屑的皮，使其配合治療。本組有17例發生手足綜合征，減量至每日或隔日服用400mg，手足綜合征癥狀明顯緩解。

2.2 消化道毒副反應的護理

2.2.1 腹瀉 一般為輕中度腹瀉，可能與索拉非尼進入胃腸道后吸收時間較長，藥物在代謝過程中其酸堿度發生變化而引起胃腸道黏膜刺激導致腹瀉。通常食用少渣、低纖維、易消化食物來緩解，避免食用辛辣刺激食物及奶制品加重腹瀉，如腹瀉次數多，可口服易蒙停，首次劑量為4mg，每隔1h服2mg，連服4次，必要時可服蒙脫石粉劑，同時，應注意維持水電解質平衡，防止脫水，必要時監測體重。

2.2.2 惡心、嘔吐、食欲減退 可通過調節飲食減輕癥狀，提醒患者食高蛋白、高熱量、易消化、清淡的食物，可用胃復安20mg加地塞米松8mg肌肉注射效果較好，癥狀嚴重者可在服藥前30min靜脈注射托烷司瓊、帕諾洛司瓊等5-HT3受體拮抗劑，預防嘔吐。

2.2.3 口腔潰瘍、口腔黏膜炎及胃炎 指導患者每天飯前及睡前刷牙漱口，保持口腔清潔，禁忌吃硬、冷、熱、辛辣食物。可用洗必泰液及表皮生長因子含漱液漱口，口腔潰瘍、口腔黏膜炎嚴重者，本科應用重組人粒細胞刺激因子0.2mg加生理鹽水250ml含漱效果顯著。

2.3 其他毒副反應的護理

2.3.1 高血壓 血壓升高是索拉非尼治療過程中最常見的毒副反應之一，發生機制可能與索拉非尼直接減少血管形成數目、破壞內皮細胞功能而引起。患者在治療期間應嚴密觀察血壓的變化，尤其是治療的前6周監測血壓每天一次，血壓穩定后改每周一次，血壓升高明顯或出現相應并發癥的患者，進行降壓處理后血壓可達到臨界水平。應用降壓藥時最好選用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療，如纈沙坦、替米沙坦、氯沙坦鉀等，如發現患者血壓急劇升高，同時出現頭痛、嘔吐等癥狀時，應考慮發生高血壓危象的可能，引起持續高血壓和高血壓危象的患者應請心內科醫生會診治療，讓患者臥床、吸氧，同時準備快速降壓藥物、脫水劑等，如患者抽搐、躁動，則應注意安全保護。

2.3.2 肝腎功能相關的毒性 因索拉非尼能加重對肝腎功能的損害，引起轉氨酶短暫性增高、脂酶增加、淀粉酶增高、膽紅素增高，因此，患有肝臟疾病、黃疸或腎病的患者應慎用，必要時每2周抽血查肝腎功能的變化。

2.3.3 增加出血風險 由于索拉非尼可增加患者出血風險，因此，同時用抗凝血藥物的患者應定期查血常規，觀察有無出血及出血傾向，一旦出血應積極處理，嚴重出血時，應永久停用索拉非尼治療。

2.3.4 心臟方面的毒副反應 有心臟方面潛在問題者，在用藥前應告知醫生，并定期復查心電圖。

3 健康宣教

3.1 應告知患者在服藥期間必須采取有效避孕措施，以及在停藥至少2周之后方可嘗試懷孕。若在服藥期間懷孕，醫生應明確告知患者此藥對胎兒的危害性，在服用索拉非尼期間，最好不要進行哺乳。

3.2 告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。當患者在服藥期間出現手足部皮疹，應及時聯絡醫生進行相應處理。

3.3 建議在索拉非尼治療頭6周內每天監測一次血壓。由于索拉非尼可增加患者出血的風險，因此，同時合用華法林治療的患者應定期進行相關檢查。

3.4 索拉非尼可能引起中性粒細胞減少和血小板減少，即以往進行過骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者，在應用索拉非尼時應謹慎。

3.5 真菌感染或病毒感染的患者在應用索拉非尼前宜先進行相關治療，曾經感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染既往史的患者，服用索拉非尼后，其感染有可能復發。

3.6 在服用索拉非尼期間，患者不宜進行肌肉注射，這主要是因為索拉非尼可能誘發血小板減少，使患者容易出現出血、碰傷或血腫等情況。

4 討論

索拉非尼是治療腫瘤的一種新型多靶點抗腫瘤藥物，具有雙重的抗腫瘤作用，對化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡發揮保護性抑抑制作用[2]。絕大多數患者對索拉非尼的治療有良好的耐受性和依從性，臨床上觀察到的索拉非尼引起的皮膚毒性最為常見，嚴重的皮膚毒副反應影響了患者的生活質量。常見的皮膚反應包括：手足綜合征、瘙癢、皮膚干燥、脫發、皮膚脫色以及毛發脫色等，手足綜合征是索拉非尼的一種比較特殊的皮膚不良反應，不同于其他藥物引起的手足綜合征。心血管系統的不良反應是索拉非尼比較嚴重和引起關注的毒副反應，常見的為高血壓，心血管意外和血栓性疾病也是服用索拉非尼患者需要特別注意的嚴重毒副反應。心血管系統的毒副反應一旦出現，可能是比較嚴重的毒副反應，應引起高度重視。除手足綜合征和高血壓外，還包括腹瀉、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、心臟方面及肝腎功能相關的毒性等。了解和掌握索拉非尼的毒副反，有利于我們在以后的工作中合理指導用藥，并對相應的毒副反應進行處理，指導其今后的臨床應用。

[1]周愛萍，孫燕.多靶點抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進展[J].癌癥進展，2006，4（6）：529.

[2]洪迅，張繼紅，郭中敏，等.Genistein調節肝癌 HepG2細胞Caspase3蛋白表達誘導凋亡的作用研究[J].熱帶醫學雜志，2007，7（4）：332-334.