糖鹽水類注射液補充申請常見問題分析及建議

北京市藥品審評中心（100053）王建嬌 馮欣 田曉娟 周立新 佟利家

2011年6月28日國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，在其網站發布了《關于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》，制定了糖鹽水類注射液的審評模版，明確表示要依據審評模版進行集中審評。對通過集中審評發現存在的共性問題，進行總結歸納。

1 糖鹽水注射液補充申請常見問題

1.1 申請事項填寫不全 對于糖鹽水主要補充申請事項，經常會出現在一個申請中同時變更多個事項，這就要求申請人在填寫“注冊申請表”時，逐一填寫，內容完整。此外，在第二次申報時，應如實填寫并注明此前未獲批準的理由。但亦有申請人在填寫時就忽略了一部分內容。

1.2 申請的規格為非常規規格 在糖鹽水的補充申請中，都會涉及到品種的規格。根據國家食藥監管局2004年7月26日發布的《關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知》（食藥監注函[2004]91號）（簡稱《通知》）第五項“除按照上述規定執行外，大輸液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規格，水針一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規格”的要求，對于申請中涉及的裝量規格符合上述要求的，予以認可。對于濃度規格，應與2010年版藥典收載的濃度相符合[1]。

1.3 包材證明性文件不全 主要涉及糖鹽水變更包材補充申請，申報資料中應提供包材及各直接接觸藥品的藥包材配件的供應商資質（包括營業執照、生產許可證等）、包材注冊證、執行標準等，而申請人往往會忘記提供該類材料。

1.4 滅菌條件不符合目前技術要求 根據SFDA于2008年1月10日發布的《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》（簡稱7號文）的要求，對于氯化鈉注射液、滅菌注射用水，耐熱性好，可以承受過度殺滅法滅菌的品種，滅菌條件應滿足F0值≥12，但有些申請人仍采用F0值＞8的滅菌條件進行滅菌，不符合7號文的要求。

1.5 未提供滅菌工藝驗證資料或提供的資料不全 根據7號文的要求，為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，應進行滅菌工藝驗證并提供相關資料。而有的申報資料中未提供滅菌工藝驗證資料。對于葡萄糖和葡萄糖氯化鈉注射液，采用殘存概率法滅菌，且在2011年6月28日之后受理的品種，除提供7號文要求的驗證資料外，還應按照藥審中心網站同日發布的《關于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》的相關要求，說明其重要的質控信息。

1.6 采用其他品種驗證資料豁免本次申請滅菌工藝驗證資料的情況 在糖鹽水品種采用過度殺滅法滅菌，且生產線已獲得GMP認證時，滅菌工藝與已驗證品種相同或更苛刻，可提供藥液性質基本一致、同一生產線、相同規格（包括包裝規格）、相同包材、滅菌車裝載方式保持一致品種的驗證報告，以豁免本次申請品種的工藝驗證資料。審評中發現，有的申請人提供的滅菌設備驗證資料不完整或與本次申報提供的規格不符，導致無法判斷提供的已批品種的驗證報告是否能作為本次申請滅菌工藝驗證豁免的理由。

1.7 采用半透性包材穩定性試驗條件不符合要求 對于直接接觸藥品包材為半透性容器的品種，穩定性研究應符合《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》和中國藥典2010年版二部的要求，加速試驗應在40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件下進行，長期試驗應在25℃±2℃、相對濕度40%±5%或30℃±2℃、相對濕度35%±5%的條件下進行。中國藥典2005年版二部附錄僅規定了加速試驗的相對濕度應為25%±5%，未提及長期試驗，因此，有的申請人在做穩定性試驗時未考慮包材的特性，未按采用半透性容器包裝樣品的試驗條件進行。

2 關于糖鹽水補充申請的相關建議

2.1 申請人應密切關注國家食品藥品監督管理局發布的法律法規、藥品審評中心網站發布的相關技術要求和技術指導原則。

2.2 申請人需嚴格按照國家局2008年1月10日發布的7號文的要求、藥審中心網站2011月6月28日發布的《關于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》及《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》的相關要求，進行糖鹽水品種的變更研究并提供全面、完整、真實的申報資料，使申請人能夠盡早開展研究驗證工作。