全水型薄膜包衣預(yù)混劑在復(fù)方丹參片生產(chǎn)中的應(yīng)用研究

北京英茂藥業(yè)有限公司（101407）胡崇茂 陳佩英 胡曉曉 高磊

附表1 復(fù)方丹參片（純化水作衣料溶劑）加速試驗(yàn)結(jié)果

附表2 復(fù)方丹參片（乙醇作衣料溶劑）加速試驗(yàn)結(jié)果

復(fù)方丹參片是中國(guó)藥典2010年版一部中收載的中藥片劑[1]，具有活血化瘀，理氣止痛的功能。用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見(jiàn)胸悶、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見(jiàn)上述證候者。藥典規(guī)定對(duì)其中兩個(gè)成份進(jìn)行含量測(cè)定：每片（薄膜衣小片和糖衣片）含丹參以丹參酮ⅡA（C19H18O3）計(jì)，不得少于0.20mg；含丹參以丹酚酸B（C36H30O16）計(jì)，不得少于5.0mg。而薄膜衣小片每片重0.32g（相當(dāng)于飲片0.6g）。

本品中含有冰片細(xì)粉，冰片溶于乙醇，穿透力強(qiáng)，易揮發(fā)散失，且在片面留下許多細(xì)小的凹坑；同時(shí)其中的有效成分丹酚酸B遇熱也不穩(wěn)定，因此，在對(duì)其進(jìn)行包膜包衣時(shí)需要考慮其所含成分的穩(wěn)定性。但由于不同的藥物理化性質(zhì)不同，為了使包衣后的片劑達(dá)到所需要的效果和目的，必須要結(jié)合每種藥物及其劑型特點(diǎn)，研究出最適合的薄膜包衣預(yù)混劑處方。而全水型薄膜包衣預(yù)混劑正是參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，根據(jù)具體產(chǎn)品性質(zhì)以及實(shí)驗(yàn)資料，研發(fā)而成的片劑包衣。試驗(yàn)中分別采用全水型薄膜包衣預(yù)混劑和醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的3%～4%。分別用純化水或乙醇作溶劑配成固含量為14%的包衣液，攪拌混合一定時(shí)間后，用80目篩濾過(guò)即可。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 YD-1片劑硬度測(cè)試儀、CSD-1型脆碎度測(cè)試儀、BJ-ZN崩解時(shí)限儀、WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀（均為天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；BG-10型高效包衣機(jī)（南京天塔機(jī)械設(shè)備有限公司）；SH10A型水分快速測(cè)定儀和FA1104N電子天平（均為上海精密科學(xué)儀器有限公司）；DHG-781型電熱恒溫干燥箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠）；DH電熱恒溫培養(yǎng)箱（北京科偉永興儀器有限公司）；SWCJ-IF垂直流凈化工作臺(tái)（吳江市偉峰凈化設(shè)備有限公司）；YX-280D壓力蒸汽消毒器（合肥華泰醫(yī)療設(shè)備有限公司）。

1.2 試藥 全水型薄膜包衣預(yù)混劑（北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20110117）；醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑（市售，Y公司生產(chǎn)，批號(hào)20110205）；復(fù)方丹參片片芯（H藥業(yè)有限公司按中國(guó)藥典2010年版生產(chǎn)提供，批號(hào)110220、110222、110224）。

2 方法和結(jié)果

2.1 片芯生產(chǎn)工藝

2.1.1 提取 丹參450g加乙醇加熱回流1.5h，提取液濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加50%乙醇加熱回流1.5h，提取液濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加水煎煮2h，煎液濾過(guò)，濾液濃縮至適量。

2.1.2 制粒、壓片 三七141g粉碎成細(xì)粉，與上述濃縮液和適量的輔料制成顆粒，干燥。冰片8g研細(xì)，與上述顆粒混勻。加入淀粉、微晶纖維素適量，用沸騰干燥制粒器制粒，干燥，等顆粒水分在5.0%～6.5%時(shí)，收取顆粒，整粒，加入硬脂酸鎂適量，混勻，檢驗(yàn)，合格后壓1000片。

2.1.3 片芯質(zhì)量考察 一般情況下片芯宜用淺弧型，這樣片面不存在容易脫落的鋒利的邊角，片劑在包衣過(guò)程中不會(huì)磨損，在包衣鍋內(nèi)易均勻翻滾，使每一片都能接受到噴灑的包衣液，保持良好的包衣效果。本批片芯呈淺弧型，表面粗糙度尚可，平均片重0.309g，硬度4.4kg，脆碎度0.12%，符合薄膜包衣要求。

2.2 包衣

2.2.1 薄膜包衣液的配制 ①全水型包衣液的配制：按此薄膜包衣預(yù)混劑使用說(shuō)明書(shū)配制和使用。按每鍋投入片芯量10kg、增重3.5%、固含量12%計(jì)算，需薄膜包衣預(yù)混劑干粉為0.35kg，純化水2.57kg。稱取計(jì)算量的純化水，置于帶攪拌槳的不銹鋼配料罐內(nèi)，開(kāi)啟攪拌槳，緩緩加入上述稱量好的薄膜包衣預(yù)混劑干粉，在3～5min內(nèi)加完，攪拌45～60min后，調(diào)整攪拌速度至包衣液在整體旋轉(zhuǎn)即可，攪拌維持到包衣噴霧結(jié)束。②醇溶型包衣液的配制：按該薄膜包衣預(yù)混劑使用說(shuō)明書(shū)配制和使用。按每鍋投入片芯量10kg、增重4%、固含量14%計(jì)算，需薄膜包衣預(yù)混劑干粉為0.4kg，80%（ml/ml）濃度的乙醇溶液2.46kg。稱取計(jì)算量的80%（ml/ml）濃度的乙醇溶液，攪拌時(shí)間不少于45min，其他操作同全水型包衣液的配制。

2.2.2 薄膜包衣生產(chǎn)操作 ①全水型包衣：按該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作。將壓制好并經(jīng)過(guò)檢測(cè)的10kg片芯投入高效包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)噴槍使垂直于片床，槍床距離25cm、鍋轉(zhuǎn)速4r/min，開(kāi)啟排風(fēng)、進(jìn)風(fēng)、加熱，待片床溫度達(dá)到35～45℃時(shí)，開(kāi)啟噴槍噴霧，噴槍流量49g/min，出風(fēng)溫度60～65℃、鍋轉(zhuǎn)速6r/min、噴槍霧化壓力0.40～0.60MPa，保持噴霧與干燥處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，避免粘片、包衣液干燥成粉等現(xiàn)象出現(xiàn)，59min后包衣液噴完。②醇溶型包衣：按該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作。除外鍋轉(zhuǎn)速3r/min和噴槍流量48.5g/min不同，其他均同全水型包衣的生產(chǎn)操作。

對(duì)兩種包衣預(yù)混劑包出的片劑進(jìn)行包衣增重檢測(cè)和性狀檢查，結(jié)果：全水型包衣片增重為3.3%，醇溶型包衣片增重為3.2%；全水型薄膜包衣片的表面色澤均勻、光潔細(xì)膩，衣層牢固致密，無(wú)麻面、花面、雜色點(diǎn)等缺陷，硬度大于4kg；醇溶性薄膜包衣片的表面顯得較粗糙，其他方面與前者相似。

2.3 薄膜衣片穩(wěn)定性試驗(yàn) 參照中國(guó)藥典2010年版二部相關(guān)內(nèi)容[2]，分別將兩種薄膜衣片用鋁塑泡罩包裝成鋁塑板，每板10片，每批30板，共3批，置于藥物穩(wěn)定性檢查儀內(nèi)，在溫度（40±2）℃，相對(duì)濕度（75±5）%條件下放置6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)。分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢驗(yàn)，水分測(cè)定方法見(jiàn)中國(guó)藥典2010年版一部附錄ⅨH第二法[3]。結(jié)果見(jiàn)附表1和附表2。

2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 兩組數(shù)據(jù)呈近似正態(tài)分布，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＞0.05無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

3.1 丹參酮ⅡA和丹酚酸B均為丹參中的有效成分。但丹參酮ⅡA在大氣中降解迅速[4]，在高溫（90℃）加熱和光照的作用下則會(huì)發(fā)生降解反應(yīng)[5]。丹酚酸又稱丹參酸，系丹參的水溶性有效成分，有很強(qiáng)的生物活性，特別是在抗氧化、清除自由基方面具有很高的藥用價(jià)值。丹酚酸B是目前研究較多的丹酚酸之一，丹酚酸B及其鎂鹽對(duì)心、腦、肝、腎等多個(gè)器官均具有良好的保護(hù)作用，但其不穩(wěn)定，易降解，這不僅降低制劑的療效，也給臨床應(yīng)用帶來(lái)安全隱患[6]。

3.2 通過(guò)與市售醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑對(duì)比研究表明，北京英茂藥業(yè)研制的全水型薄膜包衣預(yù)混劑可用于含有易揮發(fā)和遷移成分的片劑包衣，而且包衣外觀效果較好，用市售醇溶性薄膜包衣液對(duì)本品包衣時(shí)，溶劑乙醇會(huì)對(duì)片芯中的冰片有一定溶解作用，從而在片面留下微小孔洞或凹坑，致使片面顯得粗糙不平。但二者對(duì)復(fù)方丹參片內(nèi)在質(zhì)量的保護(hù)作用無(wú)明顯差別，對(duì)片劑崩解時(shí)限也均無(wú)不良影響。

綜上所述，醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑需要用不同濃度的乙醇作溶劑，如果所配包衣液固含量低則需要消耗大量溶劑，而且噴霧時(shí)間長(zhǎng)；包衣液固含量高則會(huì)使包衣液黏度上升，使噴霧不易均勻而影響片面溶媒的揮發(fā)擴(kuò)散，且易堵塞噴槍使噴霧無(wú)法正常進(jìn)行。而全水型薄膜包衣預(yù)混劑則不存在這些缺點(diǎn)，而且成本低廉，操作安全。