雷公藤及其制劑的不良反應與防治措施

衛生部北京醫院（100730）李文英

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.f.）為衛矛科植物雷公藤的根，又名黃藤、黃藤木、黃蠟藤、斷腸草，其性溫，味苦澀，具有清熱解毒、祛風通絡、舒筋活血、消腫止痛、殺蟲止血等功效，臨床上對自身免疫性疾病具有獨特療效。近年來發現，雷公藤在對器官移植的排斥反應、癌癥等方面亦有顯著療效[1]。藥用部分多采用去過二層皮的根部，被制成煎劑、糖漿、沖劑、酊劑、雙層栓劑、巴布劑、片劑，文獻報道的尚有雷公藤注射劑、膜劑、軟膏等劑型[2]。已經上市的雷公藤制劑包括：雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤雙層片和雷公藤總萜片。隨著雷公藤及其制劑在臨床上應用范圍逐漸擴大以及我國安全用藥監管力度增強，臨床報道的不良反應也逐漸增多。為更好地指導臨床合理用藥，今對雷公藤及其制劑的不良反應及防治措施作一綜述。

1 化學成分

近年來，國內外就雷公藤的化學成分進行了大量的研究工作，從雷公藤中分離出了生物堿、二萜、三萜和苷類等多種化合物[3]。

1.1 生物堿類 主要有雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿、雷公藤晉堿、雷公藤定堿、雷公藤靈堿、雷公藤春堿、雷公藤戊堿和苯乙烯南蛇堿、呋喃南蛇堿等。

1.2 二萜類 雷公藤甲素（雷公藤內酯醇）、雷公藤乙素、雷公藤丙素、雷公藤酮和雷公藤醇。

1.3 三萜類 雷公藤內酯甲、雷公藤內酯乙、雷公藤紅（南蛇藤醇）。

1.4 倍半萜 雷藤素。

1.5 其他類 衛矛醇、葡萄糖、鞣質等。

2 不良反應

2.1 雷公藤毒性成分 雷公藤的毒性來源于其復雜的化學成分及生理活性成分。毒性大小依次為：二萜類、生物堿類、三萜類及苷類。二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝臟并可破壞紅細胞，引起進行性貧血，甚至誘發腎小管缺氧性損害，吸收后損傷中樞神經系統，可導致嚴重營養不良性改變。總苷的毒性試驗表明，其損傷程度及范圍比生藥及生物堿小得多[4]。

2.2 雷公藤不良反應的類型 一種為潛伏期短的慢性中毒，主要表現為皮膚損害，其發病機制可能為過敏反應，發生率較低；另一種為潛伏期長的慢性中毒，潛伏期為數月。若治療劑量連續服用，也可引起蓄積性中毒，多于用藥過程中出現的某些臟器損害，肝腎損害、血液系統骨髓抑制發生率較高，且進行緩慢；最嚴重的是急性中毒，一般中毒后24h左右死亡，病程最多不超過4天[5]。

2.3 雷公藤不良反應表現與產生機制

2.3.1 胃腸道損害 主要表現為惡心、嘔吐、食管燒灼感、食欲不振、腹痛、腹瀉、便秘等，臨床可見急性胃腸炎[6]、偽膜性腸炎[7]、瘡瘍性出血性結腸炎[8}腹痛伴上消化道出血[9]等。實驗室檢查：大便常規示血樣便，白細胞、紅細胞滿視野，全血生化指標異常。其機制：藥物刺激胃腸道黏膜，引起平滑肌痙攣所致[10]。救治：停服雷公藤，徹底洗胃，及時導瀉，消除消化道殘存毒物并給予相應解毒治療，同時維持酸堿平衡，對癥支持治療。

2.3.2 肝損害 雷公藤及其制劑相關肝損害的臨床癥狀與急性黃疸型肝炎相似，主要表現為轉氨酶異常升高，繼而發生皮膚、鞏膜黃染，少數患者伴惡心、乏力、食欲不振等[11]。機制：與引起脂質過氧化反應有關，藥物對肝細胞的直接毒性作用主要為藥物在肝內經代謝轉化為親電子基、自由基及氧基，這些產物與大分子物質共價結合或造成脂質過氧化而導致肝細胞壞死；與其引起免疫性損傷有關；與其引起肝細胞過度凋亡有關；與P450酶系代謝異常有關[12]。救治：停用雷公藤，給予降酶、退黃等治療。

2.3.3 骨髓與血液系統損害 雷公藤對骨髓有抑制作用，對更新較快的組織和細胞有明顯的細胞毒作用，尤其是造血干細胞，而對淋巴組織的毒性可使淋巴細胞數減少，主要表現為白細胞、粒細胞、紅細胞及全血細胞減少，尤以粒細胞減少最常見，少數患者出現再生障礙性貧血[13]、彌漫性血管內凝血[14]、骨髓抑制[15]、類白血病反應[16]。產生損害機制：雷公藤內酯醇能影響細胞內DNA的合成和復制，從而抑制細胞增殖，使骨髓內的干細胞、B淋巴細胞的增殖功能受到抑制[17]。救治：停用雷公藤，輸以新鮮血、血小板，血細胞，造血生長因子等支持治療及對癥治療，同時給予腎上腺皮質激素、能量合劑及中藥治療。

2.3.4 腎損害 表現為服藥后迅速出現或逐漸發生少尿、浮腫、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴腎區叩擊痛，嚴重者可致藥物性急性腎功能不全[18]、急性藥物性間質性腎炎[19]、甚至造成急性腎功能衰竭[20]。實驗室檢查可見：血肌酐、尿素氮明顯增高，肌酐清除率明顯降低。其腎臟損害的病理改變[21]：腎小球系膜細胞及基質彌漫性增生，有小新月體形成及球囊粘連；腎小管灶狀萎縮，間質灶狀淋巴細胞浸潤。機制：雷公藤的直接毒性作用和腎缺血均可引起腎小管上皮細胞變性壞死，導致腎損害，同時休克所致的腎缺血可加重雷公藤對腎的毒性[22]。救治措施：立即停藥，補液，抗炎，糾酸，利尿，給予對癥治療，并進行血液透析。

2.3.5 生殖系統損害 其損害于女性在卵巢，男性在睪丸。女性可出現月經紊亂、閉經、性欲減退、陰道細胞不同程度萎縮[23]，嚴重中毒時可出現卵巢早衰[24]、功能失調性子宮出血[25]及高促性腺激素閉經等[26]。男性可導致精子減少、睪丸病變、性欲減退、生殖能力降低。實驗室檢查：B超顯示女性子宮明顯小于正常，血管萎縮；男性精子活動力降低，數目減少。機制：許多動物實驗表明，雷公藤具有抑制生育的作用，其機制可能與使睪丸變態期精子細胞組蛋白-精核蛋白取代反應受阻，進而導致附睪精子核蛋白異常有關[27]。女性出現閉經與下丘腦-垂體-卵巢軸的功能狀態有關[28]。導致女性閉經的作用部位在卵巢，雷公藤對卵巢的影響可能是細胞毒作用，但也不能排除它對子宮內膜的直接作用。服藥者卵巢雌二醇分泌減少，血清卵泡生成素、黃體生成素達正常人群絕經期水平，造成高促性腺激素水平的臨床閉經[29]。救治：停服雷公藤，給予激素周期治療，并按中醫辨證論治的原則，合理選方用藥。

2.3.6 皮膚損害 皮膚過敏反應主要為皮膚瘙癢、發紅、結節性紅斑[14]、固定性藥疹[30]、日光性皮炎[31]、嚴重可致狼瘡樣皮疹[32]。機制：多形性斑及藥疹的發生與免疫反應機制密切相關。藥物引起皮膚色素改變和對毛發的影響與藥物毒性及其在體內的蓄積作用相關。救治措施：立即停藥，給予葡萄糖酸鈣、地塞米松磷酸鈉等抗過敏治療。

2.3.7 心血管系統損害 癥狀有胸悶、心悸、心動過緩[33]、房室傳到阻滯[34]、心律失常[35]，中毒時可見心源性休克[36]而危及生命。機制：雷公藤吸收后損傷心臟，主要對平滑肌及橫紋肌作用明顯，引起心肌傳導障礙而出現上述癥狀。救治措施：停用雷公藤，給予山莨菪堿肌內注射或口服，利多卡因靜脈滴注，保心保肝及止痛等對癥處理。

2.4 雷公藤不良反應的特點

2.4.1 所用劑量與不良反應發生率呈正相關[37]小劑量用藥時發生率明顯降低。

2.4.2 患者年齡與不良反應發生率呈負相關 這可能與老年人內分泌功能及免疫功能減退有關。

2.4.3 以雷公藤治療濕熱瘀阻型類風濕關節炎（RA）患者的不良反應，發生率明顯低于肝腎陰虛型RA患者（P＜0.05）[38]。這與中醫學認為雷公藤具有清熱解毒、祛風除濕、通絡消腫作用并損傷肝腎相吻合。

3 雷公藤制劑不良反應的防治措施

雷公藤及其制劑的不良反應除上述各種對癥治療措施以外，還可采取以下防治措施。

3.1 劑型改革 雷公藤的劑型與給藥途徑不同，毒性與療效也不同。傳統劑型有湯劑、糖漿劑、顆粒劑、片劑、酊劑、擦劑等。近年來，又有一些新劑型問世，如雷公藤微囊片、緩釋片、滴丸，從而增加藥物施展性，溶解度，生物利用度[39]；通過固體脂質納米技術改變雷公藤劑型[40]；穴位貼敷劑改變雷公藤的給藥途徑[41]。如：雷公藤緩釋片內含雷公藤醋酸乙酯提取物，可以使其對消化道副作用顯著降低。

3.2 炮制減毒[42]通過凈制，加熱（蒸法）等降低其毒性。

3.3 艾灸減毒 用艾灸刺激能緩解雷公藤甲素對消化系統的副作用，且其效果和刺激量有關。

3.4 中藥配伍減毒 試驗發現中藥當歸、芍藥、茶多酚、五子四物湯、黃芪、白術、炒谷芽、炒麥芽、延胡索等可以降低雷公藤對生殖系統、肝臟、消化道的毒副作用。

3.5 預防對策與解毒方法

3.5.1 服藥劑量與時間的控制 由于雷公藤的治療劑量與中毒劑量接近，因此服藥劑量與時間對毒性有顯著影響。為減少不良反應的發生，李瑞林提出，間歇交替和長療程小劑量給藥兩種治療方法。

3.5.2 建立雷公藤不良反應監測體系 服用雷公藤的患者要定期復查血尿常規、肝腎功能和心電圖，對肝腎功能不良及有心腦血管病變的患者、育齡婦女和兒童慎用，一旦出現毒副作用，應及時減量或停藥，必要時給予積極處理。對于急性中毒者除采取催吐、洗胃、導瀉、補液、擴容、利尿等措施外，目前尚無特異性對抗雷公藤的藥物。

4 展望

要解決雷公藤毒副作用問題，必須要有創新的思路和方法。中藥傳統炮制的一些方法是值得加以研究和借鑒，同時現代藥物研究方法是我們值得效仿的。因此，我們可以通過其作用的靶點、作用途徑、有效成分、有效部位、分子機制等研究，利用多種治療手段相結合，為其臨床應用帶來更廣闊的前景。