美國FDA人用疫苗安全性和有效性試驗要求

北京市藥品審評中心（100053）劉鶴 田曉娟 佟利家

人用疫苗的審評必須從安全性、純度、有效性以及是否符合良好生產規范（Good Manufacturing Practices， GMP）方面進行評價。本文旨在介紹美國人用疫苗監管的相關法規，重點關注其對于安全性和有效性試驗的相關要求。

1 FDA生物制品監管現狀

在美國，傳染性疾病的預防和治療人用疫苗的審批是由食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）生物制品評價和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的疫苗研究和審查辦公室（Office of Vaccines Research and Review，OVRR）負責。

根據《美國公共健康服務法》（the U.S.Public Health Service Act，PHS Act）和《聯邦食品、藥品和化妝品法》（U.S.Food，Drug and Cosmetic Act，FD＆C Act），FDA具有監管疫苗的權力。PHS Act第351部分陳述生物制品需按照以下要求進行注冊申請“（I）生物制品的注冊申請需提供安全性、純度和有效性資料；（II）生物制品的生產、處理及包裝過程能夠保證該品的安全性、純度和有效性……”

最早提出生物制品需要進行安全性、純度和有效性評價的是1902年頒布的《生物制品管制法》（Biologics Control Act，BC Act），其是PHS Act的前身之一。上世紀初，美國發生了13名兒童在注射了馬血清白喉抗病毒以后，因為破傷風感染而相繼死亡的嚴重事故。事后找到的原因是這種抗毒素是用染了破傷風的馬的血清制備的。鑒于這個沉痛的教訓，第一個生物制品管制法規BC Act由美國國會頒布，也稱病毒、血清和毒素管制法。

2 FDA生物制品相關法規及指導原則

《美國聯邦法規》（Code of Federal Regulation，CFR）第21章即收錄了FDA頒布的PHS Act和FD＆C Act，其中600～680章節部分為生物制品（包括疫苗）監管法規。CFR 600.3部分對安全性、純度和有效性進行了定義：

2.1 安全性：“是指在綜合考慮受試者當時服藥狀態及藥品特性的基礎上，能避免產品對人體產生直接或者間接有害作用的相對可能性”。

2.2 純度：“是指成品中除雜質以外部分所占的比例。雜質包括所有無論對注射者或者產品本身是否產生有害作用的物質，包括但不僅僅限于殘留水分、其他揮發性物質或者熱原”。

2.3 有效性：“是指產品能夠產生其預期目的作用的特定能力或效能，它是通過使用該品種預期的給藥方法，通過采用合適的試驗室測定方法或者臨床對照研究數據獲得的”。

在1996年之前，該法規要求任何產品在申報注冊時均需要進行該類產品安全性、純度和有效性的所有試驗，并且確保產品在注冊時及上市后均能達到上述標準。直到1996年，CFR 21章才加入了620節（細菌疫苗附加標準）和630節（病毒疫苗附加標準），規定了一些細菌疫苗和病毒疫苗的特定試驗。《聯邦公報》對這兩個標準的頒布進行了有關的陳述。

CFR 610.11章節中對一般安全性試驗

（General Safety Test，GST）（檢測外來有毒污染物）加以描述。雖然一些生物制品豁免進行該項試驗，但疫苗卻不能豁免。1998年FDA頒布了一項生物制品一般安全性要求修訂本，增加了對于細胞治療產品豁免進行GST試驗的法規和一項生產者可以要求豁免進行GST試驗的行政程序。但卻受到了很大的負面評論。因此，FDA于1998年8月撤銷了對豁免GST試驗的行政程序。2003年FDA再次對該法規進行修訂，生產者可以提出豁免進行GST試驗請求。但該請求必須在生物制品注冊申請時提出或者在注冊申請的補充申請中提出，申請者還要提供充足的信息。

3 動物試驗的替代試驗

生產商需要根據產品特性提供充足的數據以支持該替代試驗可以充分驗證其預期結果，且必須提出補充申請，提供數據證明其不會影響產品的安全性或有效性。

4 結語

許多以動物為基礎的試驗被用于確保疫苗的安全性和有效性，且已取得大量的數據支持。疫苗市場是全球化的，因此，生產商一直在探討替代性試驗是否可以被監管部門接受。監管部門可以靈活的采納上述替代試驗，并同生產商一起努力用可靠的試驗數據探索替代試驗的可行性。