注射用唑來磷酸治療肺癌引起的溶骨性骨轉(zhuǎn)移疼痛臨床研究

北京市懷柔區(qū)第一醫(yī)院（101400）溫青久

肺癌是全世界導(dǎo)致死亡的主要腫瘤。約有80%的肺癌患者可以根據(jù)組織學分成非小細胞肺癌（NSCLC）。大多數(shù)患者確診時已存在局部進展（37%）或轉(zhuǎn)移（38%）[1]。據(jù)估計，30%~65%的肺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2][3]。骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致很多骨病的發(fā)生，包括骨痛、病理性骨折、脊髓受壓及惡性高鈣血癥。其中惡性骨病導(dǎo)致疼痛，是癌痛最常見病因之一，直接導(dǎo)致患者喪失功能自主性及衰弱發(fā)生，生活質(zhì)量明顯下降。由于惡性骨病對細胞毒性藥物治療不敏感，目前，手術(shù)、放療鎮(zhèn)痛藥尤其是二磷酸鹽（BPS）[4]為主要治療手段。

唑來磷酸（Zoledronic Acid，商品名為天晴依泰）是正大天晴開發(fā)的高選擇性新一代雙磷酸類藥物，用于治療癌癥引起的高鈣血癥和多發(fā)性骨髓癌及實體瘤的骨轉(zhuǎn)移，對溶骨性、混合型和成骨型骨轉(zhuǎn)移均有效。其作用機理是抑制骨再吸收[5][6]，在體外，唑來磷酸抑制破骨細胞的活性并誘導(dǎo)破骨細胞的凋亡。也可通過與骨骼的結(jié)合阻礙礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收。還可抑制腫瘤釋放的各種刺激因子引起的破骨細胞活性的增加和骨鈣的釋放，降低血清鈣和磷的水平，增加尿鈣和磷的排泄。

國外臨床研究表明，唑來磷酸的治療療效等同帕米磷酸，但卻用量小，灌注時間短，長期使用安全、有效[7][8]、不良反應(yīng)小，主要表現(xiàn)為輕微的體溫升高，偶有寒戰(zhàn)，骨痛、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛，反胃、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，結(jié)膜炎、低血鎂癥，極少有瘙癢，胸痛發(fā)生[6][9]。

1 材料與方法

1.1 一般材料 105例患者隨機進入實驗組（A組）和對照組（B組），兩組病例數(shù)分別為52和53例；脫落3例，其中，A組1例、B組2例。A、B組在性別、年齡、身高、體重、入組前生命體征，既往治療、輔助用藥、ECOG、疼痛強度、活動能力、疼痛性質(zhì)及疼痛能否緩解等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組：注射用唑來磷酸4mg/d1[9][10][11]；B組：注射用帕米磷酸二鈉60mg/d1；給藥后觀察14天。

1.2 療效及不良反應(yīng)評價標準 止痛效果評定，由醫(yī)護人員及患者采用國際上通用的劃線法（VAS），結(jié)合口述法（VRS）進行評定。顯效：疼痛程度減輕＞2個級差。有效：疼痛程度減輕>1個級差；無效：疼痛程度減輕<1個級差或不便或加劇；有效率：（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/全部病例數(shù)。活動能力效果評定，顯效：活動能力改善>2個級差；有效：活動能力改善>1個級差；無效：活動能力改善<1個級差或不變或加劇；有效率：（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/全部病例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)評定，臨床不良反應(yīng)強度分級按照NCIC CTG標準，NCIC CTG標準中沒有列出的項目，強度分級如下：①輕度：患者較容易接受或僅引起輕微不適，不影響日常生活；②中度：可引起患者不適而影響日常生活；③重度：患者喪失了正常人的生活能力或阻礙了正常的日常生活；④死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法 計數(shù)指標的兩組比較用卡方檢驗或用確切概率計算，計量指標的兩組比較用t檢驗，指標差數(shù)的兩組比較用Wilcoxon和秩和檢驗。P＜0.05為統(tǒng)計學有顯著差異。所用軟件為SAS6.12版。

2 結(jié)果

2.1 止痛效果 A、B兩組可評價療效分別為51例，治療前分別除2例為能短時自行緩解外，其余49例均為不能緩解。兩組患者治療14天臨床鎮(zhèn)痛療效比較：A組治療后有效率為80.39%，其中顯效為14.71%，有效為65.69%。B組為79.41%，其中顯效為14.71%，有效為62.75%，兩組有效率比較P=0.943（q=0.049），兩組療效比較P=0.9038（z=0.1209），兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組治療前、治療后3、7和14天骨痛評分，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

A組平均起效時間為4.97±3.86天，中位起效時間4.0天；B組平均起效時間為4.69±3.67天，中位起效時間4.0天，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.2 活動能力效果 兩組治療后活動能力均得到明顯改善，A組顯效10例，有效54例，有效率為62.75%；B組顯效7例，有效56例，有效率61.76%，兩組有效率和療效比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

2.3.1 血液學不良反應(yīng) 兩組中，僅有少數(shù)患者療前正常，療后輕度異常，未予特殊處理，也有部分患者療前異常，療后轉(zhuǎn)為正常。A組14例治療后ALT升高，經(jīng)查均為多部位轉(zhuǎn)移患者，血鈣、血磷在治療后均下降，血鈣降低幅度分別為A組0.17±0.37和B組0.15±0.32，血磷降低幅度分別為0.18±0.43和0.07±0.35，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.3.2 臨床不良反應(yīng) A組不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%，與文獻報道一致[6][9][12]，主要表現(xiàn)為發(fā)熱30例，頭痛4例，寒戰(zhàn)2例，乏力6例，失眠5例，惡心7例，骨關(guān)節(jié)疼痛2例，均為輕度，未作特殊處理。B組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.43%，主要表現(xiàn)為發(fā)熱29例，頭疼3例，寒戰(zhàn)3例，乏力4例，肌肉痛2例，骨關(guān)節(jié)疼痛2例，均為輕度，未作特殊處理。

兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

3 討論

對骨轉(zhuǎn)移患者在臨床上除了常規(guī)治療，帕米磷酸二鈉是現(xiàn)有治療骨轉(zhuǎn)移的標準藥物。唑來磷酸為第三代磷酸鹽類藥物，止痛作用明顯，不良反應(yīng)小，腎功能損害輕，耐受性好。唑來磷酸以三相從體內(nèi)消除，給藥后血藥濃度達到峰值，24h后為最大濃度的1%。唑來磷酸以低濃度形式在血漿中存在2~28天，與血漿蛋白的結(jié)合率大約為22%，且與濃度無關(guān)。體外唑來磷酸不抑制人類P450酶，在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，主要以原形物從尿液排出[5]。

本實驗發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移疼痛患者治療后骨痛評分變化與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義；止痛有效率和活動能力改善與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。試驗中還發(fā)現(xiàn)，A組患者單次用藥后合并使用止痛藥的例數(shù)隨著用藥天數(shù)的增加，明顯少于實驗前，提示單次靜脈用唑來磷酸可減少其他鎮(zhèn)痛藥的數(shù)量。

本次試驗中，兩組患者的血鈣、血磷在治療后均下降，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義，組間比較差異無統(tǒng)計學意義。提示試驗藥與對照藥均有比較明顯的降血鈣作用，與文獻報道一致[9]。用藥后其他實驗室的差值與治療前比較均無統(tǒng)計學意義。

注射用唑來磷酸單次靜脈滴注治療惡性腫瘤引起的溶骨性骨轉(zhuǎn)移疼痛，具有用量少（4mg），用藥時間短（注射15min），使用方便的特點，耐受性好，對惡性腫瘤溶骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛作用療效確切，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，與注射用帕米磷酸二鈉相當[12][13]，值得臨床推廣使用。