5例缺乏包膜的甲狀腺高分化濾泡癌的臨床病理分析

朱偉君等

[摘要] 目的 探討形態上類似結節性甲狀腺腫的甲狀腺高分化濾泡癌的臨床病理特征及其與結節性甲狀腺腫的鑒別方法。 方法 對5例原誤診為結節性甲狀腺腫，后出現骨、腦等遠處轉移的甲狀腺高分化癌進行臨床病理分析，并應用免疫組織化學EnVsion方法檢測CD44v6、nm23、Ki—67、Galectin—3、 HBME—1和CK19的表達，以結節性甲狀腺腫為對照。 結果 5例甲狀腺高分化濾泡癌在病理形態上類似結節性甲狀腺腫，以巨濾泡結節狀生長方式為主，少區細胞核有不確定的乳頭狀核的改變，無明顯包膜或血管浸潤；臨床上無明顯有診斷意義的病史。上述免疫組化指標在癌中均有不同程度表達，而在結節性甲狀腺腫中幾乎不表達，具有鑒別意義。 結論 形態上類似結節性甲狀腺腫的甲狀腺高分化濾泡癌容易誤診，而應用免疫組織化學染色能夠較好地區分甲狀腺高分化濾泡癌與結節性甲狀腺腫。

[關鍵詞] 甲狀腺高分化濾泡癌；結節性甲狀腺腫；鑒別診斷；免疫組化

[中圖分類號] R736.1[文獻標識碼] B[文章編號] 1673—9701（2012）24—0104—03

甲狀腺濾泡癌是一類有濾泡分化但缺乏乳頭狀癌的核特征的惡性腫瘤，以血行轉移為主。一般為單發結節，有明確的包膜和（或）血管侵犯。但是有些廣泛侵襲性腫瘤缺乏包膜跡象，且當腫瘤細胞學表現良性，尤其是以完整的有膠質的大濾泡生長方式為主時，極易誤診為結節性甲狀腺腫。收集我院1990～2011年間因出現遠處轉移而診斷為甲狀腺高分化濾泡癌5例（其中2例為會診病例），對這5例病例的臨床情況、病理表現進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

來自我院病理科1990～2011年間病歷檔案資料，其中3例為本院就診患者，2例為院外會診病例。5例均是甲狀腺腫塊病理初診為結節性甲狀腺腫，8個月～2年內出現遠處轉移，轉移后經上級醫院會診，原甲狀腺腫塊診斷為甲狀腺高分化濾泡癌。另取結節性甲狀腺腫（NG）10例為對照。所有標本病理診斷均以2004年WHO甲狀腺組織學分類為依據，甲狀腺腫瘤來源于濾泡，缺乏乳頭狀核的改變，有包膜和（或）血管侵犯[1]。臨床資料完整。

1.2方法

所有標本經4%中性福爾馬林固定、石蠟包埋、4 μm連續切片，進行常規HE染色和采用免疫組化EnVsin法檢測CD44v6、nm23、Ki67、Galectin—3、HBME—1、CK19的表達。所有試劑均來自福州邁新公司。

1.3 陽性判定標準

CD44v6細胞膜棕黃著色為陽性[2]；HBME—1以細胞膜及濾泡腔緣棕黃色著色為陽性[2]；nm23胞漿（和/或膜）棕黃色著色為陽性，胞核著色為陰性[3]；ki67胞核棕黃色著色為陽性[4]；Galectin—3胞漿棕黃色著色為陽性[5]；CK19胞漿棕黃色著色為陽性[5]。評分判定參照immunoractive score半定量法：①染色強度計分：無著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。②陽性分布范圍計分：<5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分。以上兩項結果相乘：0分記為陰性（—），1～2分記為弱陽性（+），3～6分記為中等陽性（++），>6分記為強陽性。本組HE切片和免疫組化切片均由兩名病理診斷醫師閱讀完成。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計分析軟件進行分析，研究組和對照組陽性強度比較屬于兩個獨立樣本比較的秩和檢驗，故采用非參數檢驗中的Mann—Whitney U檢驗法進行比較。

2 結果

2.1 一般臨床特點

5例病例中男4例，女1例，年齡59～73歲，平均66.0歲。其中3例有長期甲狀腺腫塊病史，長者達30余年，有近期增大史；2例為近期查體發現。4例B超提示雙側甲狀腺腫大伴多發結節（圖1），2例見散在液化區，2例伴多發團狀鈣化（圖2）。另1例B超提示一側腺葉甲狀腺實質性占位，邊界清，考慮腺瘤。CDFI示腺體血流信號未見明顯增多。所有病例甲狀腺初次病理診斷為結節性甲狀腺腫。8個月～2年內出現遠處轉移。2例股骨轉移，1例肋骨轉移，1例脊柱轉移，1例顱內轉移。轉移灶因“骨惡性腫瘤”和“顱內惡性腫瘤”行手術切除，術后診斷為“轉移性甲狀腺癌”。結合臨床，并經上級醫院會診，原甲狀腺腫塊診斷為甲狀腺高分化癌。

2.2病理形態特點

大體上甲狀腺增大，表面凹凸不平，被膜完整，切面見多發棕黃色結節，部分膠凍樣，2例見局灶纖維化，其中1例有不完整纖維包膜（圖3），2例囊性變，2例見鈣化。鏡下見由大小不一的甲狀腺濾泡形成結節，部分甲狀腺濾泡擴大，內見膠體池，濾泡細胞核小而圓，部分細胞核稍增大，淡染，不見明顯異型及分裂像（圖4）。無明顯的包膜及血管浸潤。轉移灶中癌組織浸潤性生長，形態類似原發灶（圖5）。

2.3免疫組化結果

研究組中6項指標均有不同程度表達，其中CD44v6在瘤組織中包膜陽性（圖6），nm23主要在胞漿中表達，核未見著色（圖7），Galectin—3胞漿和胞核均陽性（圖8），HBME—1僅在2例瘤組織中弱陽性，主要在濾胞腔緣表達（圖9），CK19在5例瘤組織中胞漿均強陽性（圖10），Ki67在3例中不同程度的核陽性。研究組有3例表達5項，余2例表達4項，其中CD44v6、Galectin—3、CK19三項5例均表達。NG組的結節性甲狀腺腫幾乎不表達，兩組之間差異比較有統計學意義。見表1。

3 討論

據文獻記載，甲狀腺濾泡癌幾乎為單發結節，通常有包膜，而診斷依據是明確的包膜和血管侵犯。我們收集的5個病例以有膠質的大濾泡結節狀生長方式為主，細胞學分化良好，除1例為單結節，余4例為雙葉多發結節，包膜缺乏或不完整，在甲狀腺腫塊中未見明確的包膜或血管侵犯。我們診斷甲狀腺高分化濾泡癌的主要依據是出現了通過血行轉移的遠處病灶。在沒有發現遠處轉移灶的時候，與結節性甲狀腺腫極難區別。當然也需要與多結節濾泡變型乳頭狀癌和甲狀腺分化好的癌（非特殊性）[6]鑒別。前者的診斷依據必須有明確的乳頭狀核改變，而且以淋巴結轉移為主；而后者則指有包膜的濾泡性腫瘤，具有明確的包膜侵犯，細胞核也有不確定的乳頭狀核改變。如果可以有效區分這類甲狀腺高分化癌和良性的甲狀腺結節，則可以使臨床及時采取有效的治療手段，提高患者的生活質量和生存率。同時也避免病理工作者因出現誤診、漏診而導致的醫療糾紛。

CD44v6屬于高度異質性單鏈跨膜蛋白黏附分子家族，被認為可以激活癌基因，使腫瘤細胞逃避宿主免疫系統的識別殺傷而生長，介導異型分子間黏附，促進腫瘤生長和轉移。國內研究顯示，CD44v6在甲狀腺癌的表達率高，CD44v6的高度表達與癌腫侵襲相關。Gu等[7]研究表明，所有甲狀腺腫瘤均有CD44v6表達，尤其是伴有轉移的濾泡性腺癌和乳頭狀癌，而非腫瘤細胞則無表達。我們所選的5個病例均有不同程度的陽性表達，而對照組的結節性甲狀腺腫則不表達，結果與文獻報道符合。

nm23編碼與二磷酸核苷酸酶（NDPK）高度同源的蛋白產物，通過與NDPK一致或相似途經在調節細胞的信號傳遞、細胞分化等過程中發揮作用，nm23編碼的產物具有抑制腫瘤轉移功能。nm23基因表達與淋巴結轉移呈負相關。Royds等[8]報道，良性甲狀腺腺瘤組織和正常甲狀腺組織的nm23陽性產物主要位于胞核，原發性甲狀腺癌組織的nm23陽性產物大部分位于胞漿，易于復發和轉移的甲狀腺癌組織nm23常常為膜表達，而良性甲狀腺腫瘤無nm23膜表達。Bertheau等[9]在對甲狀腺腫瘤進行nm23免疫組化研究發現，大多數良性病變與惡性腫瘤均見細胞漿著色，而在原發癌中29%核染色，正常組織中核染色為93%，兩者有顯著差異。我們所研究的5例甲狀腺癌中，1例無表達，2例胞漿弱陽性，2例胞漿中等強度陽性，核均陰性。對照組的結節性甲狀腺腫核均有不同程度陰性。兩組之間有顯著差異。

Galectin—3為β—半乳糖連接生物素蛋白家族成員，在細胞與細胞、細胞外基質間相互作用中起著重要作用，參與細胞增生與凋亡、腫瘤轉化及轉移等過程。Bryson[10]等研究報道，Gelctin—3在甲狀腺濾泡癌的表達率及表達密度顯著高于良性增生性病變，對于甲狀腺濾泡癌的診斷具有較高的敏感性（80%）和特異性（70%），在區分甲狀腺良惡性病變中發揮重大作用。我們研究組中5例均有較強程度的陽性表達，而對照組中只有1例弱陽性，對鑒別診斷有明顯作用。

HBME—1為間皮細胞表面絨毛成分，主要成分為透明質酸，在腫瘤血管形成、腫瘤的生長及轉移中發揮作用，多項研究表明，HBME—1在在甲狀腺濾泡癌中呈高表達，而結節性甲狀腺腫不表達[11]。本研究中只有2例有濾泡腔緣陽性，對照組中無陽性表達，對鑒別診斷仍有一定作用。

Ki67是一種腫瘤細胞增殖的較特異指標，除G0期外，G1、S、G2期均有表達。甲狀腺病變中，Ki67在結節性甲狀腺腫、乳頭狀癌和濾泡癌中的表達逐漸增高，提示可能參與甲狀腺癌的發生，可用于甲狀腺良惡性疾病的鑒別[12]。

CK19是用于甲狀腺腫瘤疾病診斷較成熟的細胞角蛋白。一般在甲狀腺乳頭狀癌中彌漫強陽性表達，而濾泡性癌中局灶陽性[13]，而在正常和結節性甲狀腺腫中不表達或局灶陽性。我們研究病例中5例均強陽性表達，而對照組中有3例局灶弱陽性。因此，需與甲狀腺乳頭狀癌鑒別。5例病例均缺乏乳頭狀核的特征，而且轉移方式是血行轉移，而不是乳頭狀癌常見的淋巴結轉移，故仍考慮甲狀腺濾泡癌。

我們收集的5例病例均有誤診史，在臨床特征和病理形態方面，與結節性甲狀腺很難鑒別。結合文獻，并經我們證實，通過聯合免疫組化CD44v6、nm23、Ki67、Galectin—3和CK19，能夠有效地將其鑒別出來。故我們建議考慮結節性甲狀腺腫的患者，尤其是老年患者，近期發現腫塊或腫塊近期有增大史，可以聯合應用上述免疫組化指標，以鑒別腫塊的良惡性。當腫塊形態上無明顯惡性特征，而免疫組化多項強陽性表達時，建議考慮甲狀腺高分化濾泡癌或惡性潛能未定的濾泡性腫瘤，建議臨床做全身檢查，并密切隨訪。

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（收稿日期：2012—04—26）