腸道病毒71型感染手足口病重癥患兒血清中IL—6、TNF—α水平測定的臨床意義

席里　楊薇斯　許柏華

[摘要] 目的 探討腸道病毒71型（EV71）感染的手足口病重癥患兒血清中白細胞介素—6（IL—6）、腫瘤壞死因子—α（TNF—α）水平的變化及其臨床意義。 方法 采用化學發光法測定30例EV71感染的手足口病重癥患兒血清中IL—6、TNF—α水平，并與15例非手足口病患兒進行對照。 結果 重癥組患兒血清中的IL—6、TNF—α的水平較對照組明顯升高（P < 0.01）。 結論 EV71感染重癥患兒血清中有明顯的細胞因子變化，IL—6、TNF—α可能參與了重癥手足口病的病理過程。

[關鍵詞] 腸道病毒71型；手足口病；白細胞介素—6；腫瘤壞死因子—α

[中圖分類號] R725.1[文獻標識碼] B[文章編號] 1673—9701（2012）24—0159—02

手足口病是由多種腸道病毒引起的傳染病，近年來，腸道病毒71型是我國重癥手足口病的主要病原。EV71感染除了引起手足口病以外，還能夠引起無菌性腦膜炎、腦干腦炎和脊髓灰質炎樣的麻痹等多種與神經系統相關的疾病。手足口病的少數高危患兒，一旦發展為重癥，短期內能迅速發展為肺水腫、循環衰竭，各種救治措施無效，常常在短期內死亡。免疫活性細胞產生的炎性細胞因子如白細胞介素—6（IL—6）、腫瘤壞死因子—α（TNF—α）等在機體抗感染、凝血、發熱、休克、惡病質等多種病理生理過程中的作用已越來越明顯，抗病毒及免疫調節作用也引起醫學界的廣泛關注。本研究對腸道病毒71型（EV71）感染的手足口病重癥患兒進行了血清中IL—6、TNF—α水平的測定，分析其水平的變化及探討其內在的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例選自2011年6～12月在我科病房住院并確診的腸道病毒71型（EV71）感染的重癥手足口病患兒30例，其中男19例、女11例；年齡11個月～5歲，平均（2.5±0.6）歲。診斷符合2010版《手足口病診療指南》重癥手足口病的診斷標準，大便EV71病毒檢測全部陽性。正常對照組共15例，男9例、女6例；年齡9個月～6歲，平均（2.9±0.5）歲，選自入托查體及健康查體患兒。

1.2 方法

所有研究對象均于入院次日空腹抽取靜脈血2 mL離心后置—20℃冰箱內保存待測，血清標本留取時間不超過24 h。IL—6、TNF—α測定采用德國西門子ADVIA Centaur全自動化學發光分析儀，采用化學發光免疫分析法。試劑由德國西門子公司提供，操作嚴格按照說明書進行。

1.3 統計學處理

資料的錄入及分析均采用SAS9.0統計軟件，主要統計分析方法包括一般統計描述、成組比較的t檢驗，均采用雙側檢驗，顯著性水準α=0.05。

2 結果

重癥手足口病患兒血清中IL—6、TNF—α水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。見表1。

3 討論

腸道病毒71型感染重癥多發生于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發病率最高。通常情況下，EV71感染引起的手足口病在臨床癥狀等方面與柯薩奇病毒引起的手足口病難以區別，但EV71感染的手足口病很容易引起無菌性腦膜炎、腦干腦炎和脊髓灰質炎樣的麻痹等多種嚴重的神經系統癥狀。腸道病毒71型感染的少數高危患兒，一旦發展為重癥，短期內能迅速發展為肺水腫、循環衰竭，各種救治措施無效，常常在短期內死亡，使醫務人員措手不及，有時家長難以理解，甚至發生醫療糾紛，處于尷尬的境地。在腸道病毒71型感染的重癥患兒中，肺水腫是最為嚴重的并發癥，死亡率高，既往一直認為腦干損傷是發生肺水腫的重要原因[1，2]，但在關于手足口病肺水腫機制的研究中發現，有腦干損傷的實驗猴中并未出現肺水腫[3]，因此可能存在其他機制導致EV71相關肺水腫。目前已有越來越多的研究表明炎性細胞因子白細胞介素—6（IL—6）、腫瘤壞死因子—α（TNF—α）的亢進與肺水腫的發生有關[4—6]。

IL—6作為細胞因子家族中的主要核心成員，可由多種細胞產生。IL—6所具有的多生物學功能，在抗感染、腫瘤、免疫性疾病及免疫調節等諸多方面發揮重要作用。通常情況下正常人血清中含有微量IL—6，在炎癥、感染和某些腫瘤等情況下血清中IL—6的含量會有不同程度上升。在異常情況下，IL—6的升高可能會對機體產生不利影響，造成組織損害和加重病情發展。Kossmann等發現腦損傷患者血清和腦脊液中的IL—6水平反應性升高。有研究證實中樞星形膠質細胞、下丘腦和垂體前葉自分泌IL—6，在IL—1或TNF—α刺激下分泌能力明顯增強[4]。腸道病毒71型感染的重癥患兒發病過程中的高熱與IL—6對下丘腦體溫中樞的調節作用有關，IL—6極有可能同時參與患兒的腦損傷和局部炎癥。一直被認為受血腦屏障保護的“中樞特異免疫器官”也因細胞因子的進入而受累[4]。Lin等[6]研究發現，神經源性肺水腫（NPE）病例組血IL—6水平明顯增高，>70 pg/mL的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值均達到100%。本研究中腸道病毒71型感染的重癥患兒血清IL—6水平增高與以上文獻相符，同時提示IL—6參與了重癥手足口病的病理生理過程。

TNF—α是一種由單核巨噬細胞分泌的具有多種生物活性的多肽調節因子，其生物學活性表現根據發揮作用的濃度高低而有所不同。正常情況下，它在機體內的濃度較低，具有調節免疫應答，抗感染、抗腫瘤、促進細胞增殖分化等多種生理功能，對機體具有保護作用。而高濃度的TNF—α不僅無助于抗感染，而且還是重要的炎癥遞質，可介導炎癥反應的許多病理生理過程，引起局部炎癥反應，使機體器官甚至多系統受損。目前實驗證明由TNF—α介導的炎性損傷過程可能是NPE發生的機制之一。TNF—α升高的原因可能是因為腸道病毒71型感染的重癥患兒中樞神經系統受累后交感興奮，全身血管收縮，組織缺血缺氧，使單核—巨噬細胞被激活，釋放大量TNF—α。TNF—α介導NPE發生的機制主要是導致肺毛細血管通透性增加；同時還可直接促進花生四烯酸代謝產物和氧自由基的釋放。本研究表明腸道病毒71型感染的重癥患兒血清TNF—α明顯升高，其參與重癥手足口病的病理過程，與其誘生的IL—6協同參與整個腦組織的損傷，構成炎性細胞網絡破壞血腦屏障，由神經細胞自分泌的和血循環中的TNF—α共同引起重癥手足口病的一系列臨床癥狀。

綜上所述，腸道病毒71型感染的重癥患兒血清中IL—6、TNF—α水平的增高，表明其參與了重癥手足口病的病理過程，為臨床上早期使用靜脈注射丙種球蛋白抗免疫治療可明顯改善本病的臨床療效及預后提供了理論依據。IL—6、TNF—α的測定已廣泛應用于臨床，大量的研究已證明IL—6、TNF—α參與了許多疾病的病理生理過程，在疾病的發生、發展中起著重要作用，為臨床診斷、療效觀察、預后判斷提供重要依據。因此，臨床上應針對IL—6、TNF—α的過度產生和釋放，加強研究相應細胞因子拮抗劑及免疫調節劑，以抑制上述細胞因子對機體組織的損傷和及早控制病情。

[參考文獻]

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（收稿日期：2012—05—08）