從膽囊結石研究現狀談基層醫生的科研工作

陳進宏

摘 要 本文分析膽石成因、膽囊結石的流行病學研究、膽囊結石與腫瘤的關系以及膽囊切除術后綜合征等膽囊結石研究現狀，以期為基層醫生提供科研思路。

關鍵詞膽囊結石膽石成因流行病學腫瘤膽囊切除術后綜合征

中圖分類號：R575.6+2 文獻標識碼：C文章編號：1006-1533（2012）12-0006-03

What and how to do research for primary care physicians

CHEN Jin-hong

(Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, 200040)

ABSTRACTWe reviewed the research on gallstone formation, epidemiological studies of gallstone, relation between gallstone and tumor, postcholecystectomy syndrome. Meanwhile, we provided some research?ideas?for?primary care physicians.

KEY WORDSgallstone; gallstone formation; epidemiological study; tumor; postcholecystectomy syndrome

隨著社會的發展，人們對醫院醫療技術水平的要求日益提高。基層醫生工作在基層，面對大量患者，需要處理大量的常見病，其醫療水平的提高將會造福于我國的醫療事業。因此，基層醫生的科研工作顯得非常重要，一方面可以提升自己的業務水平，同時也可滿足晉升需求。然而，現實情況卻是基層醫生日常醫療工作十分繁重，科研工作“沒空做”，更主要是基層醫生科研基礎較差，又覺得接觸的多是常見病，顯得科研工作“沒事做”。其實，常見病仍然有許多待解決的問題，只要做個有心人，基層醫生的科研工作也是大有可為。本文旨在通過分析膽囊結石的研究現狀，談談基層醫生的科研工作。

1膽石成因的研究

目前膽囊結石的基礎研究多集中于膽石成因方面。目前認為下列蛋白質通過調節膽汁膽固醇代謝而影響膽固醇結石的形成：位于小腸細胞刷狀緣膜的NPC1L1蛋白（Niemann-Pick C1 Like1 protein），可以調節小腸吸收膽汁分泌的膽固醇以及食物中的膽固醇[1]。吸收進入小腸上皮細胞的膽固醇，可被同樣位于小腸上皮細胞刷狀緣膜的膽固醇轉運蛋白-三磷酸腺苷結合盒（ATP binding cassette ABC）G5/G8，兩者互相結合形成異二聚體再次轉運回腸腔[2]。膽固醇到達膽小管膜后分泌出膽小管的過程需要其他膽汁成分，如膽汁酸，磷脂的協助。膽汁酸的合成是在肝臟進行，主要受膽固醇7α羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1）和膽固醇27α羥化酶（cholesterol 27α-hydroxylase,CYP27A1）調節，然后與甘氨酸或牛磺酸結合，通過膽鹽轉運泵（bile salt export pump, BSEP）分泌入膽汁，儲存于膽囊。進食時，膽汁酸分泌至腸道，其中95.00%被位于回腸末端刷狀緣細胞的頂膜鈉依賴性膽鹽轉運體（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）重吸收[3]。而后胞內轉運體ILBP[4]( ileal lipid binding protein) 將其轉運至底外側膜，最后底外側的OSTa, OSTb[5]（organic solute transporters a and b）將其分泌至門靜脈循環。最后，通過肝細胞基底膜的Na+／牛磺膽鹽共轉運體(sodium taurochoiate cotransporting ploypeptide，NTCP)將門靜脈中的膽汁酸吸收入肝細胞[6]。磷脂的分泌受ABCB4(ATP-binding cassette A4)調節，缺失ABCB4的小鼠中磷脂分泌消失并發展成膽結石[7]。

然而上述研究需要大量的分子生物學知識，基層醫師從事此類研究似乎有所“力不從心”。其實只要選題得當，基層醫師在膽石成因研究中仍大有可為。安徽肥西縣醫院許榕生醫生[8]對326例膽囊手術病理切片進行免疫組化觀察，結果發現泡沫細胞的檢出率在膽囊結石組為23.80%，膽囊結石合并膽固醇息肉組為66.70%，膽囊息肉組為54.50%，急性非結石性膽囊炎組為0.00%。泡沫細胞有向膽囊腔排出的趨勢。由此認為泡沫細胞的存在及其排入膽囊腔的過程可能是膽固醇息肉以及膽囊結石形成的病理基礎。作者在論文中提到，研究的念頭來源于“成石膽汁產生于肝膽管且成石性高于膽囊內膽汁，但為什么膽固醇結石多形成于膽囊”，“膽固醇結石是否從附壁膽固醇結晶或結石發展而來”。文后專家評論指出，“本文作者來自于基層醫院，提出并進行有創意的研究工作確實難能可貴。只要堅持這些原創性工作，并將其深入，必定會得到碩果”。

2膽囊結石的流行病學研究

膽囊結石發病的危險因素有5F，即Female（女性）、Fatty（肥胖）、Forty（40歲）、Fertile（多產婦）和Family（家族史）。然而通過流行病學調查，我們可以找出更多的危險因素，并對之進行細分，從而通過有效控制危險因素，降低膽囊結石的發病率。Koebnick等[9]通過流行病學調查發現，按照體質指數（Body Mass Index，BMI）分類，男性膽囊結石發病的相對危險度（odds ratio,OR）分別是：正常或消瘦人群為1.00，輕度肥胖人群為1.46，中度肥胖人群為1.83，重度肥胖人群為3.10；而女性不同人群的膽囊結石發病OR分別為1.00，2.73，5.75和7.71。服用口服避孕藥的女性相對于相同BMI且不服用口服避孕藥人群，其膽囊結石發病OR為2.00。Banim等[10]通過流行病學調查發現，血清高密度脂蛋白（high-density, HDL）升高可以降低膽囊結石的發病率（男性OR=0.22，女性OR=0.55），而膽固醇和低密度脂蛋白（low-density,LDL）與膽固醇結石發病率無關。國內同樣有相類似的研究，于嵐[11]等發現，糖尿病、收縮壓增高、高密度脂蛋白降低及肥胖是膽囊結石形成的獨立危險因素。因此應該通過控制糖尿病、減輕體重、控制血壓、調整血脂等措施來預防膽囊結石的發生。基層醫生面對大量膽囊結石的患者，如能通過大樣本的流行病學研究，細化膽囊結石的危險因素，必能對膽囊結石的防治具有重大意義。

3膽囊結石與腫瘤

膽囊結石與膽道腫瘤的關系十分密切。上海的資料顯示[12]，膽囊結石是膽囊癌的發病因素。2000年全國膽囊癌臨床流行病學調查的3 922例膽囊癌中，合并膽囊結石者占49.70%，膽囊結石病人發生膽囊癌的相對危險度為13.70%[13]。膽囊結石病的家族史與膽囊癌也具有相關性，對照人群的膽囊結石家族史為9.50%，膽囊癌病人的膽石癥家族史為19.30%。膽石癥家族史明顯增加膽囊癌發病的危險性（達2.1倍）[14]。膽囊結石的質量和數量與膽囊癌也具有相關性。Warren等[15]發現，膽囊癌病人的膽石直徑平均為20.30 mm，而對照組為11.90mm。也有研究認為，膽石直徑＞30.00 mm，膽囊內充滿結石是膽囊癌的高危因素[16].據此，有學者提出對無癥狀性的膽囊結石行預防性膽囊切除術以預防膽囊癌[17]。然而，大量的無癥狀性膽囊結石患者可能終生“無癥狀”，也不會發展到膽囊癌。對此類患者的膽囊均“一切了之”，既給患者帶來不必要的損傷，也給國家醫療系統帶來不必要的負擔。如能對膽囊結石發展到膽囊癌的相關因素進行細化研究，才能對膽囊結石病進行有針對性治療，才能恰當地防治膽囊癌。

膽囊結石、膽囊切除術與結直腸癌的關系至今沒有定論。Allende等[18]對427例結腸癌患者進行回顧性研究，發現既往進行膽囊切除術這31例，占8.10%，其中女性曾行膽囊切除術這占13.80%，明顯高于對照組。高明等[19]經Meta分析得出，中國人群大腸癌發生率與膽囊結石有相關性。但也有學者反對上述觀點，Altieri等[20]的研究中，膽囊結石患者發生大腸癌的相對危險度僅為1.04。智旭亭等[21]研究發現，行膽囊切除術發生大腸癌的相對危險度為0.95。最近有研究分析[22]甘肅省5 573例膽囊結石和8 187例非膽囊結石患者的資料，結果顯示：1)膽囊結石組大腸癌發病率為0.43%，高于對照組的0.13%。2)膽囊結石切除組大腸癌發病率為0.45%，與膽囊結石為切除組的0.40%無差異。3)膽囊結石病程<15年的大腸癌發病率為0.23%，≥15年的發病率為0.76%，兩者有差異。4)伴有三酰甘油升高者，在膽囊結石大腸癌病例中占20.83%，非大腸癌中占5.86%，兩者有差異。5)膽囊結石組大腸癌發病風險與性別、年齡、超重、高血壓、糖尿病、肝功能異常等因素無相關性。6)膽囊結石組發生的大腸癌中直腸癌和右半結腸癌，分別占41.00%和38.00%，左半結腸癌和多發癌非別占17.00%和4.00%。該研究病例多，年限長，且為多中心，涉及內容廣，對闡明膽囊結石、膽囊切除術與結直腸癌的關系具有相當的意義。

4膽囊切除術后綜合征

對于膽囊切除術后原有的癥狀沒有消失，或在此基礎上又有新的癥狀發生的一組癥狀群稱之為膽囊切除術后綜合征（postcholecystectomy syndrome, PCS）,其發病率可達10.00%～30.00%[23]。這些癥狀包括術后再次出現右上腹痛、消化不良、腹脹以及黃疸等癥狀，其病因可以是膽道相關病因，如膽道結石、膽囊管殘端過長、膽道狹窄以及膽道Oddis括約肌過長等；也可以是非膽道病因，如十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎、胃腸道功能性疾病等。非膽道病因的PCS患者的癥狀術前就存在，但由于膽囊疾病的癥狀較嚴重，掩蓋此類癥狀；或術前未考慮到合并的膽道外疾病[24]。PCS的出現不僅給患者帶來痛苦，也困擾著醫生的決策。基層醫生面對大量的擬行膽囊切除術以及已行膽囊切除術的患者，如能對PCS的原因及處理做一系統分析，必將具有重大臨床意義。

膽石癥是一古老疾病，我國馬王堆出土漢代女尸“辛追”即是一多發性膽石癥患者。然而，目前膽石癥仍有許多臨床問題尚未達成共識，其中很多問題可以通過基層醫生的科研工作予以解答。基層醫生面對大量的常見病患者，只要做個有心人，對臨床中無法用現有理論解釋或解釋不滿意的現象進行思考，從一些“小問題”著手，經過完善的科研設計，也可以做出高質量的科研工作。而堅持這樣的工作，基層醫生的科研之路也會走得越來越踏實，越來越寬廣。

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(收稿日期:2012-05-02)