帕金森病的研究進展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.010

帕金森病(PD)又稱震顫麻痹，是一種好發(fā)于50歲以上的中、老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病。其病因尚不清楚，主要病理改變是黑質多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失；左旋多巴一直是治療PD的金標準，但長期使用會出現(xiàn)開關現(xiàn)象甚至出現(xiàn)運動障礙或精神改變。因此PD的研究也就成了國內外研究熱點課題之一，現(xiàn)就PD的研究進展綜述如下。

病因學

病因迄今未明，PD的發(fā)病機制可能與遺傳變異、環(huán)境因素和年齡等諸多因素有關，是多因素共同作用的結果^［1～4］。

遺傳因素：絕大多數(shù)PD患者為散發(fā)性，10%～15%的PD有家族史，呈不完全性外顯的常染色體顯性遺傳或隱形遺傳，個別也有突變。我國早在2003年首次在國際上發(fā)現(xiàn)了PD第二號染色體的蛋白基因，其突變點位于NR4A2，占有家族史的10%。另有報道，PNK1基因的突變可引起遺傳性早發(fā)性PD^［5］。POLG基因的點突變可能與PD的發(fā)病有關^［6］。遺傳變異因素在少數(shù)早發(fā)病例中有一定作用。

環(huán)境因素：主要為甲苯四氫基吡啶(MPTP)毒性學說。據(jù)研究，MPTP易通過血腦屏障，長期接觸MPTP的患者，黑質-紋狀體中的DA神經(jīng)元變性死亡可能與MPTP在膠質細胞中被單胺氧化酶MAO-B作用成為MPP+有關，是其誘發(fā)因素^［7］。另外，空氣和重金屬的污染；病毒感染、氧化應激、自由基損傷、殺蟲劑、除草劑及其他化學物質的暴露也可增加PD的發(fā)生。散發(fā)病例與環(huán)境因素有關，尤其在50歲以后更明顯。

年齡：年齡是PD發(fā)生的重要因素之一，正在60歲以上的老人中以1%的比例發(fā)生，且隨年齡增長呈上升趨勢。

治療進展

PD的治療目標是減輕癥狀，延緩進程，提高生存質量。除常用的藥物、手術治療方法外，還包括鍛煉、物理治療、語言治療和心理治療等。

PD的藥物治療包括三個方面：①對癥治療：以減輕癥狀，恢復功能為主；②保護性治療：通過干擾神經(jīng)細胞的死亡，阻止或延緩病情的發(fā)展；③修復性治療：通過神經(jīng)細胞移植，或通過神經(jīng)營養(yǎng)因子刺激病變或正常神經(jīng)元產生較多的多巴胺。藥物發(fā)展至今已到第4代，第1代藥為抗膽堿能藥和金剛烷胺，第2代藥為左旋多巴類，第3代為多巴胺受體激動劑和增強劑，第4代為單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)和兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMTI)。但藥物治療只能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展，需要終生服藥。

第1代藥：抗膽堿能藥和金剛烷胺。抗膽堿能藥抑制腦內乙酰膽堿的活性，相應提高腦內多巴胺的效應和調整紋狀體內的遞質平衡。主要用于震顫明顯且年齡較輕患者，在多巴胺能藥物之前作為初始治療；主要藥物有苯海索(安坦)、苯扎托品、開馬君、奧芬那君、東莨菪堿、環(huán)戊丙醇和安克痙。不良反應包括口干、尿潴留。誘發(fā)青光眼、便秘，嚴重者記憶力減退、精神錯亂伴有幻覺等精神癥狀；但＞70歲的患者慎用，有誘發(fā)老年性癡呆的可能。青光眼及前列腺肥大患者禁用。金剛烷胺促進多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放，阻止其重吸收，有弱的多巴胺受體激動劑、抗膽堿能、抗谷氨酸受體的作用。對少動、僵直、震顫有輕度改善作用；有腎功能不全、認知障礙的患者不宜服用。

第2代藥；為左旋多巴類。治療的目的是提高黑質-紋狀體內已降低的DA水平，減輕或逆轉已出現(xiàn)的功能障礙。自1960年Barber首次在加拿大報告用L-DOPA治療PD以來，L-DOPA已成為治療PD的“金標準”^［8］。L-DOPA可通過血腦屏障，入腦后經(jīng)多巴胺脫羧酶脫羧變成多巴胺，從而發(fā)揮替代療法的作用。對緩解運動遲緩和肌強直最有效，對震顫的作用弱。長期服用急性不良反應可出現(xiàn)惡心、嘔吐、直立性低血壓，偶出現(xiàn)心絞痛、心律失常，精神癥狀表現(xiàn)多樣，如幻覺、錯覺、譫妄和抑郁意識模糊等癥狀，最嚴重的是“長期治療綜合征”，可表現(xiàn)為異動癥、劑末惡化現(xiàn)象、開關現(xiàn)象、凍結發(fā)作等。多巴胺復方制劑——腦外多巴脫羧酶抑制劑^［9］，包括卡比多巴和芐絲肼。與左旋多巴合用可減少中樞腦外多巴脫羧成多巴胺，從而增加進入中樞左旋多巴的用量。芐絲肼——左旋多巴又稱美多巴，是左旋多巴和芐絲肼以1:4混合制劑，新近又出現(xiàn)控釋性膠囊和彌散性水劑，控釋劑保持藥物濃度穩(wěn)定，作用時間較長，防治癥狀波動效果好，可減少每日服藥次數(shù)。帕金寧是卡比多巴與左旋多巴以1:10制成，其控釋片息寧。這類藥長期服用均可產生類似左旋多巴的不良反應。

第3代藥：多巴胺受體激動劑和增強劑，年輕患者早期可單用，中晚期PD患者與L-Dopa合用。直接激動多巴胺受體，半衰期長能避免對紋狀體突觸后膜對多巴胺受體產生“脈沖”樣刺激，從而減少或預防運動并發(fā)癥的發(fā)生。該藥分為麥角堿類如溴隱停、培高利特及新合成的卡麥角林兩大類；非麥角類如阿樸嗎啡、比貝地爾、普拉克索、利他克索、羅匹尼羅等，無麥角不良反應^［10］。其不良反應與左旋多巴類似、直立性低血壓和精神癥狀較左旋多巴常見、癥狀波動和運動障礙明顯低于左旋多巴。

第4代藥：單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)有抑制多巴胺的代謝和抗氧化作用，可能有神經(jīng)保護作用，有待證實。主要有司來吉蘭、雷沙吉蘭。可單獨應用或作為左旋多巴的輔助用藥，不良反應少，與左旋多巴合用協(xié)同作用，能延緩開關現(xiàn)象出現(xiàn)，但可增加左旋多巴的不良反應。兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMTI)高選擇性的作用于外周和較小強度地作用于中樞組織，可逆行抑制COMT，抑制多巴胺代謝。因此，更多的左旋多巴可達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并轉化為多巴胺，主要有恩卡他朋和托卡朋，單獨使用無效。其不良反應主要表現(xiàn)為運動障礙、惡心、腹瀉、睡眠紊亂、轉氨酶升高等，尤其是托卡朋易引發(fā)肝損傷。

另外，神經(jīng)營養(yǎng)因子如AIT-082，AK-30-NGF，NBI-106和重組NGF正在研究中，有望成為神經(jīng)變性疾病最好的治療藥物。基因治療已成為神經(jīng)科專家攻克PD的希望，目前的基因治療包括用離體轉移或直接轉移方式，對酪氨酸羥化酶基因、芳香族氨基酸脫羧酶基因、神經(jīng)轉移因子進行轉移，從而恢復腦內DA神經(jīng)元功能，增加多巴胺的產量。神經(jīng)干細胞(NSC)是一類存在于側腦室下層(SVZ)和海馬齒狀回兩處等中軸部位的干細胞群，它是一種特定條件下具有多向分化、自我復制及高度增殖能力的未分化或低分化細胞，是能夠向特定的神經(jīng)元或膠質細胞分化的細胞總稱，在液態(tài)中可以長期保存^{［11～12］}。目前NSC已從成體和胚胎腦中分離純化，成為多巴胺能神經(jīng)元的一個重要來源，目前研究中還有許多不足，但在不久的將來干細胞移植將成為PD治療的前景。

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